De effecten van aldosteron antagonisme op microvasculaire functie in obese personen

De prevalentie van obesitas en obesitas-gerelateerde complicaties is de laatste
jaren aanzienlijk toegenomen. Deze complicaties vormen risicofactoren voor het
ontstaan van type 2 diabetes en hart- en vaatziekten, belangrijke oorzaken van
morbiditeit en mortaliteit wereldwijd.
Het is dan ook van belang meer inzicht te verkrijgen in de etiologie van
obesitas-gerelateerde complicaties.
Microvasculaire dysfunctie lijkt een belangrijke rol te spelen in de
pathofysiologie van insuline resistentie en hypertensie in obesitas.
Plasma aldosteronwaarden zijn verhoogd gebleken in obese personen, en
aldosteron lijkt meerdere schadelijke effecten te hebben op het vaatsysteem.
Deze worden deels teniet gedaan door mineralocorticoid receptor antagonisten.
Onze hypothese is dat in obese individuen, verhoogde aldosteronwaarden
microvasculaire dysfunctie tot gevolg hebben. Dit draagt bij aan het ontstaan
van insuline resistentie en hypertensie. Mineralocorticoid receptor antagonisme
resulteert in verbeterde insuline gevoeligheid en een lagere bloeddruk door het
tegengaan van de nadelige effect van aldosteron op de microcirculatie.

Primaire doelen:
1. Te onderzoeken in hoeverre plasma aldosteron concentratie is gerelateerd aan
microvasculaire functie, specifiek, insuline gemedieerde capillaire
rekrutering, in personen met obesitas.
2. Te bepalen of mineralocorticoid receptor antagonisme resulteert in
verbetering van microvasculaire functie, specifiek insuline gemedieerde
capillaire rekrutering, in personen met obesitas, en of dit gepaard gaat met
herstel van metabole insuline gevoeligheid.

Secundaire doelen:
1. Vast te stellen in hoeverre plasma aldosteron concentratie is geassocieerd
met mate van vaatstijfheid en endotheelfunctie in personen met obesitas.
2. Te onderzoeken of mineralocorticoid receptor antagonisme leidt tot
vermindering van vaatstijfheid en verbetering van endotheelfunctie in personen
met obesitas.

Het betreft een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd interventie
onderzoek.

Na screening vinden er 2 studiedagen plaats.
Op de eerste studiedag zullen een aantal metingen van (micro)vasculaire functie
(endotheliale glycocalyx dikte, capillair microscopie, vasomotie analyse,
contrast echo van de skeletspier, bepaling van pulse wave velocity en carotid
distensibility, pulse wave analysis, perifere arteriele tonometrie) verricht
worden, voor en tijdens een hyperinsulinemische, euglycemische clamp test.
In totaal wordt er ongeveer 180 mL bloed afgenomen voor bepaling van
elektrolyten, nierfunctie en leverbiochemie, lipidenspectrum, glucose,
insuline, markers van endotheelactivatie en inflammatie, adipokines en
componenten van het RAAS.
Na de eerste studiedag worden deelnemers gerandomiseerd tot behandeling met 50
mg Eplerenone gedurende 4 weken of placebo.
Aan het einde van deze periode zullen alle bovengenoemde vaatfunctiemetingen
worden herhaald voor en tijdens een hyperinsulinemische euglycemische clamp
test, evenals de bloedafname.

30 abdominaal obese individuen zullen gerandomiseerd worden tot behandeling met de mineralocorticoid receptor antagonist Eplerenone 50 mg gedurende 4 weken; de overige 30 abdominaal obese individuen worden gerandomiseerd tot behandeling met een matched placebo.

Ten behoeve van screening wordt er 9 mL bloed afgenomen bij de proefpersonen.
Als de proefpersoon geschikt is bevonden, zullen er 2 studiedagen plaatsvinden,
die beide ~8 uur duren.
Deelnemers worden verzocht nuchter te zijn op deze studiedagen vanaf 22 uur de
avond vantevoren en vanaf dat moment ook geen alcohol te gebruiken of te roken,
en geen zware inspanning te verrichten gedurende 2 dagen voorafgaand aan de
studiedagen.
Metingen van (micro)vasculaire functie vinden plaats voor en tijdens een
hyperinsulinemische, euglycemische clamp test, ter bepaling van
insulinegevoeligheid. De meest voorkomende complicatie van deze methode is
hypoglycemie. De meeste (micro)vasculaire functie metingen zijn non-invasief;
uit eerdere onderzoeken is gebleken dat het contrastmiddel dat wordt toegediend
tijdens de contrastecho van de skeletspier veilig kan worden toegepast.
Er wordt in totaal ongeveer 180 mL bloed afgenomen; van deze hoeveelheid zullen
proefpersonen geen hinder ondervinden.
Een week voor de eerste studiedag starten de deelnemers met een matig
zoutbeperkt dieet, dat gecontinueerd zal worden gedurende de studie (in totaal
5 weken). Voorafgaand aan de baseline metingen zal eventuele antihypertensieve
therapie tijdelijk worden gestaakt, het is niet te verwachten dat dit tot
gezondheidsproblemen leidt.
Na afloop van de eerste studiedag worden proefpersonen gerandomiseerd tot
behandeling met Eplerenone danwel placebo.
De meest voorkomende bijwerkingen van Eplerenone zijn hypotensie,
nierfunctiestoornissen en hyperkaliëmie. Bloeddruk, nierfunctie,
serumkaliumconcentratie en leverbiochemie worden gecontroleerd na 1 week
behandeling.
Na afloop van de behandeling worden alle metingen van (micro)vasculaire functie
die verricht zijn op de eerste studiedag herhaald voor en tijdens een
hyperinsulinemische clamp test. Ook wordt er eenzelfde hoeveelheid bloed
afgenomen als op de eerste studiedag.
Een kortdurende behandeling biedt geen voordelen voor de proefpersonen op
langere termijn. Verder vergen het studiedieet en de behandeling met Eplerenon
danwel placebo een strikte discipline van de deelnemers, is de tijdsinvestering
aanzienlijk en wordt er een groot aantal metingen verricht (bepaling van
(micro)vasculaire functie, laboratoriumdiagnostiek, 24-uurs bloeddrukmeting).
Deze belasting van de deelnemers is te rechtvaardigen doordat deze studie
hopelijk een bijdrage levert aan de kennis over het onstaan van insuline
resistentie en hypertensie in personen met obesitas, waardoor er gerichte
therapeutische strategieën ontwikkeld kunnen worden.
Ook krijgen alle deelnemers inzicht in hun individuele risicoprofiel voor wat
betreft type 2 diabetes en hart- en vaatziekten.