Fase I klinische studie naar veiligheid en vaccin-geinduceerde immuniteit van een XAGE1b lange peptiden vaccin gecombineerd met polyICLC bij patienten met niet kleincellig longcarcinoom (adenocarcinoom)

In Nederland zijn er elk jaar circa 10.000 nieuwe gevallen van longkanker; in
80% hiervan gaat het om een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Het
adenocarcinoom is een histologische subtypering van NSCLC en vormt 40% van de
NSCLC gevallen. Longkanker gerelateerde sterfte en morbiditeit is erg hoog,
omdat het overgrote deel van de nieuwe gevallen zich presenteert met lymfogene
(stadium III) dan wel hematogene (stadium IV) metastasen. De 5-jaarsoverleving
is derhalve laag: 12-15%. Nieuwe therapieën tegen longkanker zijn daarom van
groot belang.

Immunotherapeutische behandeling van tumoren, gericht op het versterken van de
tumorspecifieke afweerreactie, is veelbelovend en heeft recent geleid tot de
registratie van een vaccin tegen het prostaatcarcinoom (sipuleucel-T) als ook
een therapeutisch antilichaam (ipilimumab) tegen melanoom. Inmiddels zijn ook
veelbelovende klinische resultaten geboekt met in het LUMC ontwikkelde
synthetische peptiden vaccins om HPV-geïnduceerde (pre)maligne laesies te
behandelen.

Een relevant antigeen dat hoog tot expressie komt in adenocarcinomen van de
long is XAGE1B. In recente literatuur zijn sterke aanwijzingen gevonden dat
XAGE1B in staat is om spontaan een humorale antigeenspecifieke immuunrespons op
te wekken in een Aziatische populatie. Uit (nog ongepubliceerde) data van onze
onderzoeksgroep wordt duidelijk dat in een Nederlandse populatie XAGE1b tot
expressie komt in adenocarcinomen en dat de de frequentie van deze expressie
overeenkomt met recente literatuur. Tevens zij wij erin geslaagd XAGE1b
specifieke T cel responsen te meten bij deze patienten zowel in het bloed als
in de tumor-drainerende lymfeklieren en tumor cel. Deze data verwerken wij
momenteel tot een wetenschappelijk artikel.

Deze achtergrondkennis over de spontane XAGE1B-gemedieerde immuniteit hebben we
gebruikt in de opzet van een fase I klinische studie waarin een XAGE1B-vaccin
samen met een TLR3-agonist (als specifiek adjuvant) wordt getest in patiënten
met een adenocarcinoom die hun reguliere chemotherapie schema's hebben
voltooid.

Primaire doelstelling: bestuderen of het toedienen van het XAGE1B SLP vaccin in
combinatie met het adjuvant Hiltonol® (Poly-ICLC) veilig is in patienten met
adenocarcinoom

Secundaire doelstelling: bestuderen of het toedienen van het XAGE1B SLP vaccin
in combinatie met het adjuvant Hiltonol® (Poly-ICLC) in staat is een sterke
XAGE1B-specifieke cellulaire en humorale immuunrespons te induceren.

Fase I interventie onderzoek

Geincludeerde proefpersonen worden 4 maal gevaccineerd. Het vaccin bestaat uit 5 synthetische lange peptiden (die de hele XAGE1b eiwitsequentie beslaan) opgelost in Montanide ISA 51 en gemengd met het adjuvant Hiltonol® (Poly-ICLC). De eerste 2 groepen van 5 patienten (stadium I&II en stadium III&IV) worden gevaccineerd met een SLP dosis van 50 >g gemengd met het adjuvant (dosis 1 mg). Daaropvolgend zijn er 2 groepen van 5 patienten stadium I&II en stadium III&IV) die worden gevaccineerd met een SLP dosis van 150 >g gemengd met het adjuvant (dosis 1 mg). De studie eindigt met 2 groepen van 5 patienten (stadium I&II en stadium III&IV) die worden gevaccineerd met een SLP dosis van 300 >g gemengd met het adjuvant (dosis 1 mg). De inentingen zullen met een interval van drie weken worden gegeven en worden onderhuids in één van de ledematen geïnjecteerd.

Patiënten zullen vijf keer extra de polikliniek Longziekten van het LUMC
bezoeken in een periode van 12 weken. Tijdens de bezoeken zullen patiënten 4
keer gevaccineerd worden met het XAGE1B SLP vaccin in combinatie met het
adjuvant Hiltonol®, er wordt bloed afgenomen (totaal 250 ml) en een huidbiopt
van de laatste vaccinatieplaats wordt afgenomen.

Dit is de eerste klinische trial waarin een XAGE1B SLP vaccin wordt getest in
proefpersonen. Er is derhalve geen ervaring op het gebied van bijwerkingen van
dit vaccin. Wij verwachten dat bijwerkingen in deze trial voornamelijk bestaan
uit zwelling en roodheid van de vaccinatieplaats, veroorzaakt door vaccin
geïnduceerde immuun respons.

Deze verwachting (in detail beschreven in de Investigator's Brochure) is
gebaseerd op:

- een preklinische toxiciteitsstudie waarin het genoemde vaccinatieschema werd
uitgevoerd in proefdieren (New Zealand rabbits). Hier werd geen mortaliteit
geobserveerd, geen systemische toxiciteit, maar wel lokale bijwerkingen ter
plaatse van de vaccinatieplaats.

- Een recent gepubliceerde fase I trial waarin een vergelijkbaar peptide vaccin
(NY-ESO-1, behorend cancer-testis antigeen familie net zoals XAGE1B)
gecombineerd werd met dezelfde adjuvans () als in de voorgestelde studie

- Eerdere vaccinatie trials met overlappende peptiden van andere tumor
antigenen (p53, HPV) die allen veilig bleken en gepaard gingen met bijwerkingen
zoals lokale zwelling, roodheid en pijn op de plaats van injectie als ook
(transiente) koorts in de nacht aansluitend op de vaccinatie.