Klinische pilotstudie naar het effect en de uitvoerbaarheid van online cognitieve training op het cognitief functioneren van patiënten met de ziekte van Parkinson, multiple sclerose en depressieve patiënten behandeld met elektroconvulsieve therapie

In neurodegeneratieve aandoeningen en psychiatrische stoornissen worden
problemen met het cognitief functioneren frequent gerapporteerd. Bij de ziekte
van Parkinson (ZvP), Multiple Sclerose (MS) en patiënten die behandeld zijn met
elektroconvulsieve therapie (ECT) na een ernstige en/of therapieresistente
depressie zijn bijvoorbeeld problemen in het executief functioneren (EF)
prevalent (Bosboom, Stoffers & Wolters, 2004; Chiaravalloti & DeLuca, 2008;
Rubin, Kinscherf, Figiel & Zorumski, 1993). Echter, cognitieve problematiek is
heterogeen, zowel binnen de genoemde ziektebeelden als ertussen, en het beperkt
zich niet tot één enkel cognitief domein. In de ZvP en MS betreffen het, naast
executieve disfuncties, problemen in de aandacht en het episodisch geheugen
(Bosboom et al. , 2004; Chiaravalloti & DeLuca 2008; Rao, Leo, Bernardin &
Unverzagt, 1991). Deze disfuncties kunnen al vroeg in het ziektebeloop kunnen
optreden (Achiron & Barak 2003; Muslimovi*, Post, Speelman & Schmand, 2005). De
meerderheid van de patiënten met de ZvP - schattingen liggen rond de 80% -
ontwikkelt op den duur een Parkinsondementie (Aarsland, Andersen, Larsen, Lolk
& Kragh-Sørensen, 2003; Hely, Reid, Adena, Halliday & Morris, 2008). In MS
heeft ongeveer de helft van de patiënten problemen met het cognitief
functioneren (Rao et al., 1991). Bij patiënten met een ernstige en/of
therapie-resistente depressie kan ECT uitkomst bieden. Echter, bij 30-50% van
deze patiënten ontstaat na ECT forse cognitieve stoornissen, welke naast
executieve disfuncties objectiveerbaar zijn in de aandacht en het
autobiografisch geheugen (Rubin et al., 1993; Oudega et al. 2014). Binnen zes
maanden na ECT treedt op groepsniveau grotendeels herstel op, doch ten opzichte
van een normgroep blijven de prestaties achter en er zijn sterke individuele
verschillen (Verwijk et al., in prep.). De cognitieve problemen in MS en de ZvP
hebben een negatieve invloed op de kwaliteit van leven (Chiaravalloti & DeLuca
2008; Klepac, Trkulja, Relja & Babi*, 2008). Cognitieve disfunctie wordt in de
ZvP geassocieerd met verminderd zelfstandig dagelijks functioneren,
hospitalisatie en de ontwikkeling en ernst van neuropsychiatrische symptomen
(Fletcher, Leake, Marion, 2011). Voorts wordt in de kliniek cognitieve
problematiek na ECT beschouwd als een van de meest vervelende bijwerkingen van
de behandeling. Echter, passende behandeling van genoemde cognitieve
problematiek staat nog in de kinderschoenen, mogelijk beïnvloed door de
heterogeniteit in de cognitieve problemen en de pathologische mechanismen die
hieraan ten grondslag liggen (Hoffmann, Tittgemeyer & Von Cramon, 2007;
Guimarães & Sà, 2012; Gerrits et al., 2014; Robbins & Cools, 2014; Verwijk et
al., in prep.). Farmacologische interventies in de ZvP, met levodopa of
cholinesterase-remmers, zijn bijvoorbeeld maar zeer beperkt effectief
(Svenningson, Westman, Ballard & Aarsland, 2012).
Cognitieve training gaat uit van het principe dat de plasticiteit van de
hersenen een ingang biedt tot verbetering van functie door intensieve training.
Onder andere in de ziekte van Alzheimer brengt cognitieve training een
significante verbetering in de cognitie te weeg (Olazaran et al., 2010) en
wordt het bij traumatisch hersenletsel of beroerte geadviseerd als behandeling
van de cognitieve problematiek (Cicerone et al., 2011). Complexe cognitieve
training liet ook in gezonde ouderen een positief effect zien op de cerebrale
doorbloeding en functionele en structurele connectiviteit (Chapman et al.,
2015). Voorts bleek uit een meta-analyse dat in de ziekte van Alzheimer
restoratieve trainingsmethoden (i.e. trainen van specifieke functies) grotere
effecten laten zien dan compensatoire trainingsmethoden (i.e.
strategietrainingen) (Sitzer, Twamley & Jeste, 2006). Ook lijken
gecomputeriseerde trainingsmethoden in gezonde ouderen te resulteren in
vergelijkbare of zelfs grotere effecten vergeleken met traditionele
pen-en-papiertechnieken (Kueider, Parisi, Gross & Rebok, 2012). In MS en de ZvP
zijn er eerder studies gedaan naar het effect van cognitieve
trainingsprogramma*s op het functioneren: in MS bleek een geheugentraining
specifiek effectief in patiënten die matig cognitief aangedaan waren
(Chiaravalloti, DeLuca, Moore & Ricker 2005). In de ZvP laten verschillende
methoden van cognitieve training (pen-en-papier, simpele sudoku*s,
computertraining) volgens een systematische review kleine tot grote
effectgroottes zien in het cognitief functioneren (Hindle, Petrelli, Clare &
Kalbe, 2013). Echter, de studies tot op heden waren klein en veelal zonder
goede controleconditie (Hindle et al., 2013; Rösti-Otajärvi & Hämäläinen,
2011). Ook vond tot dusver cognitieve training veelal plaats binnen een
instelling, waardoor de patiënten, die vaak beperkt zijn in mobiliteit, belast
werden met reizen, met als gevolg dat een relatief hoog percentage patiënten
uitvalt. Daarnaast is slechts zeer beperkt onderzocht in hoeverre de effecten
van cognitieve training zich vertalen naar een beter functioneren in het
dagelijks leven, en hoe het aan de cognitieve stoornissen gerelateerde
neuropsychiatrische symptomen - zoals stemming of angst - beïnvloedt. Aangezien
dergelijke studies ontbreken bij patiënten die ECT hebben ondergaan, is nog
niet bekend of het cognitief herstel post-ECT versneld kan worden door
cognitieve training en of het herstel dan groter zal zijn dan bij afwachting
van het natuurlijk beloop.
Middels het voorgestelde pilotonderzoek willen we de uitvoerbaarheid en
zinvolheid onderzoeken van een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT),
waarbij een online (gecomputeriseerde) interventie voor het trainen van de
cognitieve vaardigheden wordt getest in drie patiëntengroepen. Gebruik makende
van een dubbelblind en gecontroleerd studiedesign houden we rekening met de
beperkingen van eerder onderzoek. Indien de behandeling uitvoerbaar blijkt en
gunstig effecten laat zien t.o.v. de controlebehandeling (hetgeen bij deze
groepsgrootte alleen grof beoordeeld kan worden), kan na eventuele aanpassingen
van het protocol een grotere RCT uitgevoerd worden om de effectiviteit van de
behandeling verder te onderzoeken. Bij een positieve uitkomst hiervan zou een
online cognitief trainingsprogramma uitkomst bieden voor een kostenefficiënte
interventie die de patiënt thuis kan gebruiken - een belangrijk aspect bij
beperkte mobiliteit van deze patiëntencategorieën.

Het beoogde doel van de huidige pilotstudie is primair om een kostenefficiënte,
laagdrempelige cognitieve functietraining te onderzoeken (op uitvoerbaarheid en
initieel effect) in patiënten met cognitieve disfunctie bij de ZvP, MS en bij
patiënten na elektroconvulsieve therapie (postECT). Huidig onderzoek zich op
het testen van de uitvoerbaarheid en het inschatten van de effectiviteit van
genoemd trainingsprogramma in een pilotstudie, welke bij bevonden positieve
effecten gecontinueerd zal worden in een grootschaligere RCT, waarbij ook maten
van neurobiologie worden meegenomen om mechanismen van cognitief herstel te
onderzoeken.
Primaire doel:
In hoeverre is de interventie (en de controleconditie) die BrainGymmer aanbiedt
toepasbaar in de hier beoogde patiëntengroepen: zijn de taken uitvoerbaar en
voldoende uitdagend voor de patiënt?
Secundaire doel:
Wat is een schatting van het effect van een online cognitief
trainingsprogramma, drie keer per week gedurende acht weken, op zowel het
objectief als het subjectief cognitief functioneren van patiënten met
cognitieve klachten bij de ziekte van Parkinson, Multiple Sclerose en patiënten
die behandeld zijn met ECT?

Voor huidige pilotstudie wordt gebruik gemaakt van een dubbelblind,
gerandomiseerd gecontroleerd design, waarbij N = 10 voor beide interventies
worden onderzocht in de drie patiëntengroepen (ZvP, MS, postECT; totale N =
60). Patiënten worden willekeurig en dubbelblind toegewezen aan de online
cognitieve trainingsinterventie of de controleconditie. De interventiegroep
krijgt een online cognitief trainingsprogramma aangeboden die zich richt op het
training van executieve functies (cognitieve flexibiliteit en planning),
aandacht, werkgeheugen en informatieverwerkingssnelheid. Patiënten in de
controleconditie voeren cognitieve activiteiten uit welke geen
trainingseffecten beogen, zoals simpele puzzels, domino en patience. Beide
condities zullen 45-60 minuten per dag, drie maal per week gedurende acht weken
de training/taken uitvoeren. Voor het begin, aan het eind van de behandeling en
één maand na afloop van de interventie wordt een uitgebreid neuropsychologisch
onderzoek en neuropsychiatrisch en iADL vragenlijstonderzoek afgenomen. Na
afloop van de interventie worden de participanten gevraagd de interventie te
beoordelen op verschillende aspecten als haalbaarheid, moeilijkheid en
speelbaarheid middels een vragenlijst met vier-punts Likert schalen.

De interventiemethode in huidig onderzoek is gericht op het trainen van cognitieve vaardigheden; in het bijzonder de executieve functies, aandacht, werkgeheugen en informatieverwerkingssnelheid. Een online trainingsprogramma, genaamd BrainGymmer (www.braingymmer.nl), wordt gehanteerd om patiënten thuis zelfstandig de cognitieve training te laten uitvoeren. De keuze voor deze interventiemethode is gebaseerd op het feit dat het een online training betreft met uitdagende, op het oog valide games, die reeds in andere (lopende) onderzoeken, waaronder van de UvA en Universiteit Leiden, wordt gebruikt (e.g. TAPASS - onderzoek naar cognitieve training bij gezonde ouderen en na beroerte, http://www.tapass.nl/). De processen die in de interventieconditie van BrainGymmer getraind worden komen goed overeen met wat men bij de face-to-face klassieke trainingen traint. Zowel het interventieprotocol als de controleconditie bestaat uit enkele oefeningen/spellen waarbij de participant spelenderwijs gedurende 45-60 minuten per sessie cognitieve functies traint (of in het geval van de controleconditie cognitief actief is). De oefeningen in de interventieconditie zijn voorzien van een >dynamic difficulty adjustment>; dat wil zeggen dat de moeilijkheidsgraad adaptief is en meebeweegt met de prestaties van de patiënt. Op deze manier passen de spellen zich aan de (baseline) cognitieve vaardigheden van de patiënten en worden zij uitgedaagd zichzelf te verbeteren. Voorts is BrainGymmer een interactief platform, waarbij de eigen prestaties kunnen worden gemeten en vergeleken met andere participanten in de huidige studie. Gedurende de interventie zullen de participanten wekelijks telefonisch gecontacteerd worden om de progressie te evalueren, te motiveren en eventuele vragen te beantwoorden. Tevens wordt de compliance en de prestatie van de participanten automatisch opgeslagen en wekelijks doorgespeeld van uit BrainGymmer naar de onderzoeker. De trainingsonderdelen worden sequentieel afgenomen, tot alle oefeningen uit het trainingsprotocol zijn uitgevoerd. In de ZvP-groep zal de patiënt worden gevraagd de training/taken een uur na medicatie-inname uit te voeren, om te controleren voor ON-OFF fluctuaties. Patiënten worden op deze manier zo veel mogelijk in de ON-fase getraind, zodat de motoriek zo min mogelijk een belemmering vormt in het uitvoeren van de interventie.

In de studie zal de participant drie keer gevraagd worden naar het VUmc te
komen. Bij elk bezoek zal een neuropsychologisch onderzoek van ± 60 minuten
worden afgenomen, en vragenlijstonderzoek van ± 20 minuten. Tijdens de
interventieperiode voeren patiënten drie maal per week, gedurende 45-60 minuten
een online trainingsprogramma, dan wel online *controle* cognitieve
activiteiten uit. Het risico dat gepaard gaat met deze interventie is
verwaarloosbaar, terwijl er op basis van eerder soortgelijk onderzoek een reële
kans op profijt is. De interventie is niet specifiek ontwikkeld voor een
ziektebeeld; de interventie wordt toegepast bij meerdere ziektebeelden waarbij
sprake is van vergelijkbare cognitieve problematiek.