Een gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, drieweg cross-over studie om de farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheid van een enkele 6 mg subcutane toediening van het voorgestelde biosimilar product LA-EP2006, Neulasta® VS en de EU Neulasta® bij gezonde proefpersonen te vergelijken

LA-EP2006 is een middel dat wordt onderzocht als een mogelijke biosimilar van
Neulasta® (het originele product). Een biosimilar is een middel dat soortgelijk
is aan het origineel waarvan het patent is verlopen. Een biosimilar heeft als
doel een vergelijkbare werking, veiligheid en kwaliteit te hebben als het
originele product. Neulasta® is een middel geregistreerd voor behandeling van
een tekort aan witte bloedcellen om infecties te voorkomen. Het wordt
voornamelijk gebruikt bij patiënten met kanker om de bijwerkingen van
chemotherapie te behandelen. Neulasta® is op de markt in de Verenigde Staten
(VS) als Neulasta®US en in Europa als Neulasta®EU. Het is de bedoeling dat
LA-EP2006 goedgekeurd wordt voor behandeling van hetzelfde soort tekort aan
witte bloedcellen als Neulasta®US en Neulasta®EU.

De werkzame stof van zowel LA-EP2006, Neulasta®US als Neulasta®EU heet
pegfilgrastim. Dit is een eiwit wat erg lijkt op het menselijke eiwit genaamd
*granulocyten kolonie stimulerende factor* (ook wel G-CSF of filgrastim
genoemd). G-CSF is van nature aanwezig in het menselijk lichaam. Daarom wordt
pegfilgrastim ook wel een *biological* genoemd. Het verschil tussen het van
nature voorkomende G-CSF en pegfilgrastim is dat aan pegfilgrastim een lange
keten van moleculen (een polymeer, polyethyleen-glycol genaamd) is vastgemaakt.
Hierdoor blijft het eiwit langer aanwezig in het lichaam, en hoeven patiënten
minder vaak het middel te krijgen om hetzelfde effect te bereiken. LA-EP2006 is
een nieuw pegfilgrastim dat erg lijkt op Neulasta®US en Neulasta®EU. Deze 3
middelen worden gemaakt met behulp van bacteriën die een klein stukje menselijk
DNA hebben gekregen dat ervoor zorgt dat de bacteriën het werkzame eiwit kunnen
maken. LA-EP2006 is nog niet goedgekeurd als medicijn maar is al eerder aan
mensen toegediend in andere onderzoeken.

Het doel van het onderzoek is om te vergelijken hoe snel en in hoeverre
LA-EP2006, Neulasta®US en Neulasta®EU in het lichaam wordt opgenomen en
uitgescheiden na toediening als een onderhuidse injectie in de buik (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt het effect van de middelen op bepaalde
soorten witte bloedcellen (dit wordt farmacodynamiek genoemd) en de mogelijke
vorming van antistoffen tegen pegfilgrastim in uw lichaam onderzocht. Ten
slotte wordt ook onderzocht hoe de middelen worden verdragen en hoe veilig ze
zijn.

Dit is een gerandomiseerde dubbelgeblindeerde enkelvoudige dosering, drie
behandelingen, zes sequentie crossover, PK / PD studie met drie behandel
periodes (Behandeling Periodes I, II en III) in 576 gezonde mannelijke en
vrouwelijke vrijwilligers. De duur van de studie voor een individuele
vrijwilliger zal ongeveer 25 weken (tot 5 weken screening gevolgd door ten
minste 20 weken behandeling en evaluatie periodes). Doseren in behandel periode
I en II zal worden gevolgd door minstens 8 weken wash-out periode, met inbegrip
van een evaluatie periode van 4 weken. Doseren in behandel periode III zal
worden gevolgd door slechts een evaluatie periode van 4 weken.

Het onderzoek bestaat uit 3 periodes, gedurende welke de vrijwilliger LA-EP2006, Neulasta®US en Neulasta®EU krijgt toegediend. De vrijwilliger krijgt 1 enkele injectie van 6 mg LA-EP2006 opgelost in 0.6 mL oplossing in een periode, 1 enkele injectie van 6 mg Neulasta®US opgelost in 0.6 mL oplossing in een andere periode en 1 enkele injectie van 6 mg Neulasta®EU opgelost in 0.6 mL oplossing in nog weer een andere periode toegediend. De volgorde van de toediening (dat wil zeggen in welke volgorde de vrijwilliger LA-EP2006, Neulasta®US en Neulasta®EU krijgt) wordt door loting bepaald. De kans dat de vrijwilliger in één van de 6 verschillende groepen met de verschillende volgordes wordt ingedeeld is ongeveer 1:6.

LA EP2006 is al eerder bestudeerd in een vergelijkbaar onderzoek. De
bijwerkingen die het meeste werden waargenomen zijn vergelijkbaar met de
bijwerkingen die hieronder beschreven worden voor Neulasta® (US en EU). De
vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat tot nu toe onbekende
bijwerkingen en eventuele andere, nog onbekende bijwerkingen, kunnen optreden
tijdens het onderzoek. In dat geval wordt de vrijwilliger geïnformeerd over
alle nieuwe informatie die zijn/haar bereidheid tot het (blijven) meedoen aan
dit onderzoek zou kunnen beïnvloeden. Echter, bij de in dit onderzoek te
gebruiken dosering zijn ernstige bijwerkingen zeldzaam.

Neulasta® wordt nu 14 jaar gebruikt en is in meer dan 100 landen over de hele
wereld geregistreerd als geneesmiddel. Hieronder volgt een overzicht van de
meest bekende bijwerkingen van pegfilgrastim, gerapporteerd door patiënten die
pegfilgrastim kregen om de bijwerkingen van chemotherapie te behandelen. Omdat
in dit onderzoek alleen gezonde vrijwilligers meedoen en er maar 1 keer
LA-EP2006, Neulasta®US en Neulasta®EU toegediend wordt, wordt de kans op
optreden van deze bijwerkingen in dit onderzoek laag ingeschat.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10
personen):
• Botpijn, pijn in het hele lichaam en pijn in gewrichten (pijnstilling wordt
aangeboden als dit nodig is, na goedkeuring door de onderzoeksarts).
• Misselijkheid en hoofdpijn.

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10
personen, maar bij meer dan 1 op de 100 personen):
• Pijn en roodheid op de injectieplaats.
• Spier- en botpijn
• Er kunnen veranderingen voorkomen in uw bloedbeeld, maar die worden gezien
bij routinematig bloedonderzoek. Het aantal witte bloedcellen kan voor een
korte tijd hoog worden. Het aantal bloedplaatjes kan dalen en dit kan
resulteren in bloeduitstortingen.

Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100
personen, maar bij meer dan 1 op de 1000 personen):
• Allergie-achtige reacties, waaronder roodheid en blozen, huiduitslag en
jeukende verheven huidgebieden.
• Reacties op de plaats van injectie.
• Sikkelcelcrisis in patiënten met sikkelcel anemie.
• Een verhoging in verschillende laboratorium markers zoals urinezuur,
leverenzymen, lactaat dehydrogenase en alkalische fosfatase.
• Ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie (zwakte, daling van de
bloeddruk, bemoeilijkte ademhaling, opgezet gezicht).
• Miltvergroting of miltruptuur. Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal.
• Ernstige ademhalingsproblemen ook wel Acute Respiratoire Distress Syndroom
(ARDS).
• Sweetssyndroom (paars gekleurde, gezwollen, pijnlijke afwijkingen aan de
ledematen en soms het gezicht en de nek-hals met koorts) is voorgevallen, maar
andere factoren kunnen een rol spelen.
• Cutane vasculitis (ontsteking van de bloedvaten in de huid).
• Nierbeschadiging (glomerulonefritis).
• Capillair Lek Syndroom; het onderzoeksmiddel kan het lekken van vloeistof
vanuit de bloedvaten naar lichaamsweefsel veroorzaken. Dit wordt ook wel
*Capillair Lek Syndroom genoemd*.

Overgeven, misselijkheid, keelpijn, zich heet voelen, vermoeidheid,
hartkloppingen, oorpijn, tandpijn, opvliegers, roodheid van het ooglid en
neusverkoudheid zijn ook gezien in andere onderzoeken. In patiënten met
borstkanker zijn de volgende bijwerkingen waargenomen: overgeven,
misselijkheid, ontsteking van het mondslijmvlies, bloedarmoede, verminderde
eetlust, buikpijn, haaruitval, vermoeidheid, spierpijn, gewrichtspijn, koorts,
lichaamszwakte, leukopenie (een daling in het aantal witte bloedcellen),
trombocytopenie (een daling van het aantal bloedplaatjes), hoesten, pijn in de
ledematen, botpijn en hoofdpijn.

Het moet benadrukt worden dat de meest voorkomende bijwerkingen nog aanwezig
kunnen zijn of kunnen optreden op de dag dat de vrijwilliger het klinisch
onderzoekscentrum verlaat.

LA-EP2006 en Neulasta® (US en EU) zijn zogenaamde *biologicals*; gelet op de
eigenschappen van dit soort stoffen is er een kans op de vorming van
antistoffen tegen filgrastim, pegfilgrastim of PEG, of opgewekte
overgevoeligheid. Deze kans is erg klein, omdat de vorming van antistoffen
tegen peg(filgrastim) plaatsvindt in slechts 3% van de gevallen. Bovendien is
er geen wetenschappelijk bewijs dat er in het lichaam antistoffen worden
gevormd die de werking van het onderzoeksmiddel tegengaan. Echter, dit betekent
theoretisch gezien dat, indien de vrijwilliger in de toekomst met filgrastim of
pegfilgrastim zou moeten worden behandeld, het middel niet of minder goed
werkt, en/of dat u een overgevoeligheidsreactie kunt krijgen. Deze kans is
echter erg klein.
Filgrastim en pegfilgrastim worden al meer dan 10 jaar gebruikt voor klinische
toepassingen. Op basis van de huidige kennis, is er geen reden om aan te nemen
dat de toediening van pegfilgrastim of een soortgelijk middel eventuele
toekomstig gebruik van deze middelen zou kunnen belemmeren.