Hoofddoel:De primaire doelstelling is om de veiligheid / verdraagbaarheid aan te tonen van een subcutane behandeling met alleen BM41, alleen VD3 en een gelijktijdige subcutane behandeling met BM41 en VD3 in vergelijking met placebo bij patiënten met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bovenste luchtwegaandoeningen (excl. infecties)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is het aantal behandeling-gerelateerde systemische
reacties (ingedeeld volgend het WAO-grading systeem) in de BM41/VD3 behandelde
groep in vergelijk met de BM41/Placebo2, VD3/Placebo1 en Placebo1/Placebo2
tijdens de periode van de pre-seizoen behandeling. Dit zal bij elke visite
bepaald worden aan de hand van de rapporten van de patiënt.
Secundaire uitkomstmaten
1) Vermindering van reactie van de bovenste luchtwegen op het allergeen in
vergelijking met baseline waarden (visite 1) bepaald door middel van TNPT na de
eerste injectie, vóór de start van het berkenpollenseizoen, tijdens visite 10
en op het einde van de studie visite 12 (na de gras/onkruidpollen seizoenen)
oplopende
Patiënten zullen bij baseline stijgende dosissen intranasaal berken pollen
extract krijgen (100, 1,000 en 10,000 AU/ml, HAL Allergy B.V., Leiden, The
Netherlands) om de respons van de bovenste luchtwegen en de treshold dosis voor
berkenpollen te bepalen. De respons van de bovenste luchtwegen op het
intranasele berkenpollen extract zal gekwantificeerd worden met behulp van het
symptoomsysteem volgend Lebel et al.. De gemiddelde totale symptoomscore wordt
berekend uit de respons op de allergeen dosis die een positieve test
veroorzaakt.
Na de pre-seizoens behandeling, vóór het berkenpollen seizoen, bij visite 10 en
op het einde van de studie bij visite 12 zal de TNPT herhaald worden met de
zelfde stijgende dosissen van het allergeen als bij baseline. De gemiddelde
totale symptoomscore op de allergeen dosis die een positieve test veroorzaakte
bij visite 10 (vóór het berkenpollen seizoen) en op het einde van de studie bij
visite 12 zal vergeleken worden met de baseline waarden.
2) Verbetering van de nasale doorgankelijkheid in vergelijking met de baseline
waarde (visite 1) gemeten met behulp van de PNIF na TNPT na de eerste injectie,
vóór het berkenpollen seizoen bij visite 10 en op het einde van de studie bij
visite 12 (na de gras/onkruidpollen seizoenen)
3) Bovendien, zal de klinische werkzaamheid onderzocht worden door het
analyseren van de reductie van het combined symptom and medication score (CSMS)
in de BM41/VD3 behandeling in vergelijking met BM41/Placebo2, VD3/Placebo1 and
Placebo1/Placebo2 bepaald tijdens het berkenpollen seizoen. Dit klinische
eindpunt verwijs naar het recentelijk gepubliceerde artikel *Recommendations
for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy
trials for allergic rhinoconjunctivitis* waarin CSMS gehighlight word als een
standaard voor toekomstige klinische AIT trials voor allergische
rhinoconjunctivitis. Hiervoor zullen patiënten worden gevraagd om een
dagelijkse e-dagboek bij te houden waarin de CSMS verzameld wordt tijdens de
berkenpollen seizoen. CSMS wordt berekend als volgt:
CSMS = (dagelijks) Symptom Score (dSS) + (dagelijks) Medication Score (dMS)
De dSS bestaat uit 6 individuele symptoomscores: 4 nasale symptomen (jeukende
neus, niezen, loopneus, verstopte neus) en twee oculaire symptomen (Jeukende /
rode ogen, trane)nde ogen), allen dagelijks gescoord (beschreven in de
dagboeken van patiënten in het berkenpollen seizoen) op een schaal van 0-3.
De dMS is gebaseerd op de volgende scores: 0= geen medicatie, 1=
antihistaminica ( oraal en plaatselijk), 2= nasale corticosteroïden, 3= orale
corticosteroïden. De dMS zal gescoord worden als het gemiddelde van de
dagelijkse MS tijdens het berkenpollen seizoen. De dMS heeft dus een bereik
van 0-3. Daardoor zal de overeenkomstige CSMS (dSS+dMS) een bereik hebben van
0-6.
4) Een vragenlijst ter beoordeling van de controle van allergische rhinitis is
onlangs voorgesteld en gevalideerd. De vragenlijst is gebaseerd op 5
gestandaardiseerde vragen gescoord van 1 tot 5 (op een Likert-schaal) die de
ernst van de AR van de afgelopen 2 weken weergeeft. Deze score geeft een goede
correlatie weer met de symptomen en QoL-gerelateerde stoornis veroorzaakt door
de ziekte. Bovendien, bleek het sensitief te zijn in het aantonen van effecten
van de behandeling van (antiallergische) farmacotherapie. De 5
gestandaardiseerde vragen zullen bepaald worden bij baseline, tijdens
berkenpollen seizoen 2018 bij visite 11 en aan het einde van de studie
(visite12). Gemiddeldes van de *controle-score* zullen vergeleken worden tussen
de behandelgroepen.
5) De *Mini-Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (mini-RQLQ)* zal
beoordeeld worden bij baseline, tijden berkenpollen seizoen 2015 en aan het
einde van de studie. Deze vragenlijst beoordeeld (de ziekte specifieke) quality
of life van de patiënten en is gestandaardiseerd en gevalideerd. Bovendien
gevalideerde vertalingen zijn beschikbaar in meerdere talen die gebruikt zullen
worden in de 4 participerende Europese landen.
De m-RQLQ bestaat uit 5 domeinen n(activiteit beperking, praktische problemen,
neusklachten, oogklachten en niet-neus / oog symptomen) gebaseerd op 14
gestandaardiseerde vragen. De Quality of life Total score zal beoordeeld worden
op basis van de mini-RQLQ ingevuld door de patiënt bij baseline, tijdens het
berkenpollen seizoen 2018 bij viste 11 en aan het einde van de studie (visite
12). Gemiddeldes van de m-RQLQ zullen vergeleken worden tussen de
behandelgroepen.
6) Op basis van de dSS en de dMS, zullen de percentage van de *goede dagen* (=
dagen zonder inname van medicatie en een symptoomscore * 2) en *ernstige
dagen*( een symptoom score van 3 voor elk van de rhinoconjunctivitis symptomen)
vergeleken worden tussen de behandelgroepen.
7) Veranderingen van de serum specifieke immunoglobuline levels (totale IgE,
rBet v 1- en berkenpollen-specifieke IgG, rBet v 1- en berkenpollen-specifieke
IgG4) (alle centra) en cellulaire immunologie (2 centra) bij visite 6, visite
10, visite 11 en visite 12 vergelen met de baseline waarde (visite1)
8) Gemiddelde astma controle score, verkregen tijdens het berkenpollen seizoen
(visite 11 en 12)
9) Neusbrush en analyse van basale nasale cellen en nasale microbioom bij
visite 1, 6, 10 en visite 12 vergeleken tussen de behandelinggroepen.
Achtergrond van het onderzoek
Decennia wordt allergenen immunotherapie (AIT) toegepast als een causale
therapeutische optie voor de behandeling van IgE-gemedieerde allergische
ziekten zoals allergische rhinitis (AR), allergische rhinoconjunctivitis (ARC)
en allergische astma (AA). De werkzaamheid van dit therapeutische principe is
goed gedocumenteerd voor allergeen-extract gebaseerde producten, maar de
benodigde duur van de behandeling van ten minste drie jaar van maandelijkse
injecties en de (gecontroleerde) kans op ernstige bijwerkingen zijn belangrijke
nadelen. Er is behoefte aan een behandeling met een lager risico op
neveneffecten en een snellere en langdurige werkzaamheid, d.w.z. minder
injecties. BM41 is een hypoallergeen (veiliger) maar hyper-immunogeen
(effectiever) recombinante variant van Bet v 1, het belangrijkste allergeen van
berkenpollen, terwijl vitamine D3 (VD3) een veelbelovend hulpmiddel is om de
allergische immuunrespons sneller te verschuiven naar een beschermende
anti-inflammatoire immuunrespons.
Doel van het onderzoek
Hoofddoel:
De primaire doelstelling is om de veiligheid / verdraagbaarheid aan te tonen
van een subcutane behandeling met alleen BM41, alleen VD3 en een gelijktijdige
subcutane behandeling met BM41 en VD3 in vergelijking met placebo bij patiënten
met matige tot ernstige allergische rhinitis / rhinoconjunctivitis veroorzaakt
door berkenpollen in een kortdurende subcutane immunotherapie behandeling
(SCIT) uitgevoerd in het pre-seizoen.
Secundaire doelstellingen:
Een van de secundaire doelstellingen is het aantonen van de klinische
werkzaamheid van de SCIT met alleen BM41, alleen VD3 en met een gelijktijdige
subcutane behandeling met BM41 en VD3, alle 3 behandelingen in vergelijking met
placebo. De werkzaamheid wordt geanalyseerd voor de bovenste luchtwegen door
getitreerde neus provocatie test (TNPT) en neusdoorgankelijkheid (PNIF).
Bovendien wordt de klinische werkzaamheid van SCIT met alleen BM41, alleen
VD3, BM41 en VD3 samen geëvalueerd op basis van de symptomen van
seizoensgebonden berkenallergie, het gebruik van medicijnen tijdens het
seizoen, controle van rhinitis symptomen, Health-Related Quality of
Life-vragenlijst en *goede versus slechte dagen*, in vergelijking met placebo.
Andere secundaire doelstellingen zijn de beoordeling van serologische en
cellulaire immunologische veranderingen geïnduceerd door SCIT met alleen BM41,
alleen VD3, BM41 en VD3 samen in vergelijking met placebo; het begin van
klinische en immunologische veranderingen geïnduceerd door SCIT met alleen BM41
in vergelijking met BM41 en VD3; de identificatie van voorspellende en
efficiëntie geassocieerde biomarkers met behulp van transcriptomics van een
neusbrush; de beoordeling van de hypoallergene eigenschappen van BM41 en
mogelijke de-novo sensitisatie bij de huidpriktest (tSPT). In een subgroep van
patiënten zal astmacontrole worden geëvalueerd tijdens berkenpollenseizoen.
Onderzoeksopzet
De studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde,
parallelle groep, dubbel-dummy, multicenter (vier Europese centra met 1 extra
satelliet-center), Fase I / IIa studie. In het totaal worden er 160 patiënten
gerandomiseerd in 4 behandelgroepen in een 1:1:1:1 wijze: 40 patiënten worden
behandeld met BM41/VD3, 40 met BM41/Placebo2 (=placebo horende bij BM41), 40
patiënten met VD3/Placebo1 (=placebo horende bij VD3) en 40 patiënten met
Placebo1/Placebo2.
De gehele pre-seizoens behandeling omvat 8 visites met 16 injecties in totaal:
1 injectie BM41 of placebo 1 en 1 injectie VD3 of placebo 2 per visite waarin
de patiënt de behandeling krijgt. De studie zal beginnen tussen 15 oktober en
15 december 2017. De behandeling bestaat uit 2 separate subcutane injecties die
op een afstand van 1 cm van elkaar toegediend worden, in een blinde
dubbel-dummy design. De behandeling zal bestaan uit een initiële fase van 5
simultane injecties (5xBM41/Placebo2 and 5x VD3/Placebo1) met stijgende dosis
van BM41 met een wekelijkse interval gevolgd door 3 simultane injecties met een
interval van 3 weken. De hele behandeling zal dus ongeveer 13 weken duren. De
VD3/Placebo 2 behandeling zal met een constante dosis worden toegediend
gedurende de 8 behandelingen parallel aan BM41/Placebo1.
Onderzoeksproduct en/of interventie
SCIT behandeling zal toegediend worden in een geblindeerde dubbel-dummy design, als 2 separate subcutane injecties (één BM41/Placebo2,één VD3/Placebo1) binnen 1 cm van elkaar zodat de onderhuidse allergeen presenterende cellen, zoals bv dendritische cellen voldoende blootgesteld worden aan zowel BM41 in de context van VD3. De behandeling zal bestaan uit een initiatie fase van 5 simultane injecties (met stijgende dosis BM41) met wekelijkse intervallen gevolgd door 3 simultane injecties een constante dosis met 3 wekelijkse intervallen. De hele behandeling zal dus ongeveer 13 weken duren. De VD3 dosis zal constant blijven vanaf de eerste behandeling.
Inschatting van belasting en risico
BM41 is ontwikkeld voor de causale behandeling van allergische aandoeningen
(IgE-mediated) zoals allergische rhinitis, allergische conjunctivities en
allergische bronchiale astma veroorzaakt door overgevoeligheid voor stoffen
afkomstig van berkenpollen. Deze studie wil onderzoeken of de additie van VD3
de klinische werkzaamheid van BM41 verbetert. Het risicobeoordeling is laag.
Het potentiële voordeel voor de patiënten is dat ze tijdens deze studie 13
weken gratis een AIT behandeling krijgen. De resultaten van de studie zullen
aantonen of BM41 en/of een combinatie van BM41/VD3 veilig is en of het een
snellere en verbeterde werkzaamheid oplevert.
In de toekomst kunnen ook andere patiënten met een berkenpollen allergie
profiteren van deze gecombineerde therapie
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Informed consent is getekend
2. Leeftijd is tussen de 18 en 65 jaar
3. Matig tot ernstig berkenpollen geïnduceerde AR/ARC van minstens 2 jaar volgens de AIRA richtlijnen met of zonder concomiterende milde tot matige persistente astma
4. FEV1>70% voor patiënten met een astma voorgeschiedenis, FEV1>70% of PEF>80% voor patiënten zonder astma voorgeschiedenis
5. Een positieve huidpriktest (HPT) ( een positieve uitslag is gedefinieerd als een gemiddelde diameter van * 3mm vergeleken met de negatieve controle, waarbij de negatieve controle negatief moet zijn) voor berkenpollen binnen 1jaar voor randomisatie
6. Een positieve TNPT voor berkenpollen tijdens de screening (Lebel score *6)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Klinisch relevanet co-sensitisatie (anders dan hazelaar, els en iep) verwacht tijdens het berkenpollenseizoen
2. Chronische astma met een FEV<70% van de voorspelde waarde
3. Voorgeschiedenis van allergeen specifieke immunotherapie (SCIT of SLIT) met allergenen in de afgelopen 5 jaar.
4. Continuerende allergeen specifieke immunotherapie met een allerge(e)n(en) tijdens de onderzoeksperiode.
5. Huidige behandeling met VD3 analogen.
6. Vaccinatie binnen 1 week voor de start van de behandeling of tijdens de initiatiefase.
7. Immunosuppressieve of biologische medicatie (e.g. IL-5, anti-IgE therapie) binnen afgelopen 6 maanden voor de inclusie en tot einde van de studie
8. Ernstige immuun aandoeningen (inclusief auto-immuunziekten) en/of ziekten waarbij immunosuppressieve medicatie nodig zijn
9. Ongecontroleerde astma en andere actieve luchtwegaandoeningen
10. Actieve kwaadaardige ziekten of andere kwaadaardige ziekten tijdens afgelopen 5 jaar.
11. Ernstige ongecontroleerde ziekten die het risico vergroten voor patiënten die mee doen in de studie, waaronder maar niet beperkt tot: hart- en vaat insufficiëntie, ernstige of onstabiele longziekten, endocriene ziekten, klinisch significante nier- of leverziekten of hematologische stoornissen.
12. Actieve inflammatie of infectie van het doelorgaan (neus, ogen, onderste luchtwegen) bij het begin van de studie.
13. Matig tot ernstige nasale obstructieve ziekten die een TNPT uitsluit en (septum afwijking, neuspoliepen, recent nasale chirurgie, enz.) in de afgelopen 3 maanden
14. Ziekten met contra-indicatie voor het gebruik van adrenaline (bijvoorbeeld hyperthyroïdie, glaucoom).
15. Het gebruik van systemische steroïden binnen 4 weken voor aanvang van de studie en tijdens de studie.
16. Behandeling met systemische en lokale *-blokkers.
17. Zwangerschap, borstvoeding of onvoldoende contraceptieve maatregelen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (adequate contraceptieve maatregelen zijn het gebruik van een anticonceptiemiddel of anticonceptiepil)
18. Alcohol, drugs of medicijnen misbruik in het afgelopen jaar.
19. Elke klinisch significante abnormale laboratorium parameter bij de screening.
20. Gebrek aan samenwerking en compliance.
21. Elke lichamelijke of geestelijke toestand die de toediening van SCIT, compliance of deelname aan een klinische studie in de weg staat.
22. Patiënten die medewerkers zijn van de instelling of 1e graad familieleden of partners van de onderzoekers
23. Deelname aan een klinische studie binnen 3 maanden voor de huidige studie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-004827-22-NL |
| CCMO | NL60701.000.17 |