Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van 3 doses MOTREM bij patiënten met septische shock. Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in twee stadia.

Sepsis (bloedvergiftiging) is een ontsteking van het lichaam, die veroorzaakt
wordt door een acute infectie en levensbedreigend kan zijn. Sepsis komt voor
wanneer chemische stoffen die vrijgegeven worden in de bloedbaan om de infectie
te bestrijden defensieve responsen teweegbrengen in het volledige lichaam.
Iedereen kan sepsis ontwikkelen, maar het risico is groter bij oudere
volwassenen of personen met een verzwakt immuunsysteem. Indien sepsis zich
verder ontwikkelt naar septische shock, daalt de bloeddruk ingrijpend, wat
gevolgen heeft voor verschillende organen en de mortaliteit doet toenemen. Er
wordt verondersteld dat een ongecontroleerde en overweldigende immuunrespons
bijdraagt tot een hoog aantal overlijdens bij patiënten met septische shock.
Sepsis en septische shock is de vaakst voorkomende oorzaak van overlijden in
afdelingen intensieve zorg (IZ) en is wereldwijd de 11e meest voorkomende
doodsoorzaak. Tegenwoordig worden mensen met sepsis behandeld met antibiotica
om de bacterie die verantwoordelijk is voor de infectie te vernietigen, samen
met andere algemene geneesmiddelen en procedures, afhankelijk van de symptomen.
Momenteel is er echter geen specifieke therapie voor septische shock
beschikbaar.

MOTREM is een experimenteel nieuw geneesmiddel dat door een farmaceutisch
bedrijf, INOTREM nv (de Opdrachtgever) werd ontwikkeld. MOTREM is een chemisch
gesynthetiseerde peptide (klein proteïne) dat de versterking van de
immuunrespons voorkomt, die kan leiden tot het optreden en verergeren van
sepsis naar septische shock. Het remt de activering van TREM-1 (een proteïne
dat bij bepaalde circulerende witte bloedcellen voorkomt). MOTREM is in staat
een superinfectie te wijten aan sepsis om te keren. Uit eerdere niet-klinische
studies bleek dat MOTREM in staat is het immuunsysteem te regelen en de schade
die met septische shock gepaard gaat, te verminderenbeperken.

Primair
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van MOTREM bij patiënten
met septische shock
Secondair
- Het evalueren van de effecten van blootstelling aan MOTREM gedurende maximaal
5 dagen bij patiënten met septische shock
- Het evalueren van de farmacokinetische/farmacodynamische relatie en de
dosis/farmacodynamische relatie ten opzichte van markers gerelateerd aan het
TREM-1-metabolisme
- Het evalueren van het effect van MOTREM op de transcriptomische mechanismen
- Het evalueren van het effect van MOTREM op klinische parameters (bijv. doses
vasopressoren, vasopressorvrije dagen, beademingsvrije dagen, mortaliteit)

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in twee
stadia. Het bestaat uit 2 stadia met een soortgelijk behandelingsregime waarbij
0,3, 1,0 of 3,0 mg/kg/u MOTREM wordt onderzocht ten opzichte van placebo.

Alle patiënten met een diagnose van septische shock komen in aanmerking voor
deelname aan het onderzoek. De lokaal geldende vereisten voor geïnformeerde
toestemming zijn van toepassing. Alle mogelijke onderzoekspatiënten ondergaan
behandelingsprocedures die deel uitmaken van de standaardzorg.

Na de screening voor geschiktheid worden de patiënten naar een van de
behandelingsgroepen gerandomiseerd. Vervolgens krijgen zij ofwel een
oplaaddosis van 5 mg/kg MOTREM gedurende 15 minuten gevolgd door een continue
intraveneuze infusie van MOTREM ofwel een overeenkomende placebo, bovenop de
standaardzorg.

De behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel moet zo vroeg mogelijk worden
opgestart, maar niet later dan 24 uur na het ontstaan van de septische shock,
gedefinieerd als de aanvang van de behandeling met vasopressoren. Voorafgaand
aan en tijdens de behandelingsperiode worden bloedstalen verzameld voor het
bepalen van de plasmaconcentraties van MOTREM (LR12) en de exploratieve
farmacodynamische analyses.

De patiënten worden behandeld tot 12 (±2) uur na resolutie van hun septische
shock (gedefinieerd als terugtrekking van de vasopressor) met een maximale
behandelingsduur van 5 dagen (120 uur).

De overlevingsstatus van patiënten na 28 en 90 dagen wordt bijgehouden.

In stadium 1 worden meerdere toenemende doses MOTREM of placebo onderzocht in
een sequentiële opzet met cohorten van 4 patiënten (3:1 randomisatie). Na
voltooiing van een cohort (gedurende maximaal 5 dagen infusie) worden de
veiligheid en farmacokinetische gegevens beoordeeld door een onafhankelijke
veiligheidscommissie (Data Safety Monitoring Board, DSMB) en gaat het onderzoek
verder met de volgende cohort/het volgende stadium.

In stadium 2 worden 3 doses MOTREM onderzocht in een gerandomiseerde,
gebalanceerde opzet met parallelle groepen met maximaal 3 doses MOTREM en een
placebogroep. Alleen dosisgroepen van MOTREM die tijdens stadium 1 veilig en
goed verdragen worden geacht, worden toegediend in stadium 2.

In stadium 1 worden meerdere toenemende doses MOTREM of placebo onderzocht in een sequentiële opzet met cohorten van 4 patiënten (3:1 randomisatie). In stadium 2 worden 3 doses MOTREM onderzocht in een gerandomiseerde, gebalanceerde opzet met parallelle groepen met maximaal 3 doses MOTREM en een placebogroep.

Er zijn gekende bijwerkingen van de behandeling met MOTREM.

Tot nu toe werd MOTREM toegediend aan 27 gezonde vrijwilligers in een eerdere
onderzoeksstudie. MOTREM werd als veilig en goed verdragen beschouwd tot de
hoogste geteste dosis. Alle gerapporteerde bijwerkingen in die studie waren
mild en men beschouwde dat ze geen verband hielden met het studiegeneesmiddel.
Op basis van niet-klinische studies en de klinische studie bij gezonde
vrijwilligers wordt verwacht dat MOTREM veilig zal zijn en goed verdragen zal
worden.

Er kunnen echter bijwerkingen van MOTREM optreden. MOTREM werd voorafgaand aan
deze studie niet gegeven aan patiënten met septische shock en een van de
redenen van deze studie is dat we meer te weten willen komen over de mogelijke
bijwerkingen van MOTREM. Er kunnen risico's zijn die we niet kunnen
voorspellen, of er kunnen zich zeldzame of ongekende bijwerkingen voordoen.

Deze studie wordt gevoerd in ziekenhuizen die ervaring hebben met de
behandeling van patiënten van septische shock en met nauw toezicht op
patiënten. De potentiële risico's die gepaard gaan met de deelname aan deze
onderzoeksstudie zullen aan u (of aan uw wettelijk bevoegde vertegenwoordiger)
uitgelegd worden voordat u beslist om al dan niet deel te nemen. Het medische
en verplegende personeel zal uw toestand nauw opvolgen vanaf de start van de
septische shock en ervoor zorgen dat eventuele bijwerkingen worden behandeld.

Het gebeurt dat mensen zeldzame gevoeligheids-/allergische reacties ervaren bij
geneesmiddelen. Een gevoeligheids-/allergische reactie kan o.a. zijn: jeuk;
uitslag; netelroos; ademhalingsmoeilijkheden; druk op de borst; zwelling van
het gezicht, de lippen, mond of tong; hijgen. Er werden echter geen allergische
reacties op MOTREM vastgesteld in eerdere onderzoeken.

Het is mogelijk dat je een tijdelijk ongemak, kneuzing of zeldzame infectie
krijgt op de injectieplaats, wanneer er bloedmonsters worden afgenomen of
wanneer er een katheter in uw ader wordt ingebracht.

MOTREM is een peptide (klein proteïne), dat betekent dat uw lichaam het
potentieel kan herkennen als een vreemd lichaam en er antilichamen tegen kan
aanmaken. De mogelijkheid dat u tegen MOTREM reageert, is zeer klein, aangezien
dit experimentele geneesmiddel afgeleid is van een normaal proteïne in uw
lichaam. Deze mogelijkheid blijft echter bestaan. We zullen tijdens heel de
studie bloedmonsters verzamelen om de ontwikkeling van antilichamen tegen
MOTREM te beoordelen (immunogeniciteitstests). Indien u antilichamen tegen het
geneesmiddel zou ontwikkelen, zou u gedurende minstens 3 maanden opgevolgd
worden, of totdat de antilichaamrespons niet langer wordt vastgesteld of een
bijwerking die te maken heeft met deze reactie, behandeld is.