Een fase 2- , gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van VX 440-combinatietherapie bij patiënten van 12 jaar en ouder met cystische fibrose

Cystische fibrose (CF) treft wereldwijd meer dan 70.000 kinderen en volwassenen
en is de meest voorkomende fatale genetische ziekte bij mensen van Europese
afkomst. CF valt vanwege de prevalentie ervan onder de weesziekten. CF wordt
veroorzaakt door een defect in het gen dat codeert voor de *CF transmembrane
conductance regulator* (CFTR), een ionkanaal dat de in- en uitstroom van
chloride-ionen en andere ionen reguleert in het epitheel van verschillende
weefsels, zoals de longen, de pancreas en andere gastro-intestinale organen, en
zweetklieren. Een verminderde CFTR-activiteit bij mensen met CF leidt vanaf de
geboorte tot een multisysteemaandoening. Ondanks de vooruitgang in de
behandeling van CF met antibiotica en mucolytica bedraagt de mediane voorspelde
levensverwachting voor iemand met CF ongeveer 40 jaar. Voor CF zijn
effectievere behandelingen nodig.
Om deze medische behoefte in te vullen, ontwikkelt Vertex Pharmaceuticals
Incorporated behandelingsregimes met CFTR-modulatoren om de onderliggende
oorzaak van CF aan te pakken: het defecte CFTR-eiwit. Er zijn twee soorten
CFTR-modulatoren ontwikkeld: potentiatoren, die de *channel-gating*-activiteit
van het CFTR-eiwit verhogen, en correctoren, die de hoeveelheid CFTR op het
celoppervlak verhogen. Omdat potentiatoren de activiteit van CFTR-eiwit dat
wordt afgegeven op het celoppervlak door correctoren kunnen vergroten, zijn
CFTR-potentiatoren en -correctoren complementaire therapeutische benaderingen.
Ivacaftor (IVA, Kalydeco®), de eerste CFTR-modulator die door Vertex werd
ontwikkeld, is een oraal toegediende CFTR-potentiator die de *channel open
probability* van CFTR-eiwit versterkt om het chloridetransport te verbeteren.
Kalydeco is wereldwijd geïndiceerd voor de behandeling van CF bij patiënten
vanaf 2 jaar die de G551D-mutatie en bepaalde andere *gating*-mutaties hebben,
en de R117H-mutatie in het CFTR-gen in bepaalde gebieden.
Lumacaftor (LUM, VX-809) en tezacaftor (TEZ, VX-661) zijn oraal toegediende
eerstegeneratie-CFTR-correctoren die zijn ontwikkeld door Vertex en die
rechtstreeks inwerken op CFTR om de cellulaire verwerking en het cellulaire
transport ervan te verbeteren, waardoor de hoeveelheid functioneel F508del
CFTR-eiwit op het celoppervlak toeneemt. F508del, de meest voorkomende mutatie
bij mensen met CF, wordt aangetroffen bij ongeveer 83% van de CF-patiënten van
Europese afkomst en heeft een verminderde hoeveelheid CFTR-eiwit op het
celoppervlak tot gevolg. Orkambi* (LUM/IVA-combinatietherapie) is goedgekeurd
in de VS, de EU, Canada en Australië voor patiënten van 12 jaar en ouder die
homozygoot zijn voor F508del. Er lopen fase 3-onderzoeken naar
TEZ/IVA-combinatietherapie in populaties die homozygoot of heterozygoot zijn
voor F508del.
VX-440 is een tweedegeneratie-CFTR-corrector die inwerkt via een andere plaats
van het CFTR-eiwit dan LUM en TEZ. In vitro verbetert VX-440 de verwerking en
het transport van F508del-CFTR, waardoor de hoeveelheid functioneel
F508del-CFTR-eiwit op het celoppervlak toeneemt. VX-440 is in vitro onderzocht
in combinatie met de eerstegeneratie-corrector TEZ. In overeenstemming met de
verschillende werkingsmechanismen zijn de effecten van VX-440 en TEZ additief.
IVA versterkt de activiteit van het CFTR-eiwit dat aan het celoppervlak wordt
afgeleverd door VX-440 alleen of in combinatie met TEZ. In humane bronchiale
epitheel (HBE) -cellen afkomstig van CF-patiënten die homozygoot zijn voor
F508del, verhoogde de tripelcombinatie (TC) van VX-440, TEZ en IVA het
CFTR-gemedieerde chloridetransport meer dan de duocombinaties (VX-440 en TEZ;
VX-440 en IVA; TEZ en IVA) of monotherapie (VX-440, TEZ, IVA). Deze gegevens,
evenals het niet-klinische farmacokinetische (PK) profiel en het
veiligheidsprofiel, onderbouwen de ontwikkeling van VX-440 in combinatie met
andere CFTR-modulatoren voor de behandeling van CF.

Primaire doelstellingen
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van VX-440 in dubbele en
driedubbele combinatie met tezacaftor (TEZ) en ivacaftor (IVA)
• Het beoordelen van de werkzaamheid van VX-440 in dubbele en driedubbele
combinatie met TEZ en IVA
Secundaire doelstellingen
Het beoordelen van het farmacodynamische (PD) effect van VX-440 in dubbele en
driedubbele combinatie met TEZ en IVA op zweetchlorideconcentraties
• zoutconcentraties in het zweet
• Het beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van VX-440 bij toediening in
dubbele en driedubbele combinatie met TEZ en IVA
• Het beoordelen van de PK van TEZ, IVA en de metabolieten hiervan bij
toediening met VX-440

Dit is een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo- en TEZ/IVA-
gecontroleerd, multicenter onderzoek met parallelle groepen. De
behandelingsgroepen en de doses van VX 440, TEZ en IVA, die geëvalueerd moeten
worden, staan in de tabel hieronder.
Deel 1 zal bestaan uit 2 cohorten: cohort 1A en cohort 1B. De start van de
dosering van cohort 1A wordt gevolgd door die van cohort 1B. Nadat alle
patiënten van cohort 1A het bezoek van dag 15 hebben afgelegd, worden alle
beschikbare veiligheids- en PK-gegevens geblindeerd beoordeeld door het
Vertex-onderzoeksteam en de hoofdonderzoeker(s). De dosering van cohort 1B
start na de geblindeerde beoordeling, indien ondersteund door de veiligheids-
en PK-gegevens.
Deel 2 start na de geblindeerde beoordeling van cohort 1A, indien ondersteund
door de veiligheids- en PK-gegevens.
Deel 3 wordt niet uitgevoerd.
Deel 4 begint nadat deel 1 is afgerond. Veiligheid, werkzaamheid en PK data uit
deel 1 zullen ingediend worden aan de onafhankelijke ethische comités (IEC).
Screening van patiënten voor deel 4 zal niet beginnen zonder goedkeuring van de
EC. Adolescenten met CF worden alleen dan in deel 4 opgenomen als de
veiligheids- en werkzaamheidsgegeven van deel 1 een evaluatie bij adolescente
patiënten ondersteunt.

Zie sectie E4 van ABR formulier.

Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. De mate waarin dit
voorkomt, varieert echter. In een eerder onderzoek werden enkelvoudige doses
van maximaal 1600 mg VX-440 en meervoudige doses van maximaal 600 mg VX-440
tweemaal daags gedurende 14 dagen toegediend aan gezonde vrijwilligers. In een
tweede onderzoek werden meervoudige doses van maximaal 600 mg VX-440 tweemaal
daags in combinatie met 100 mg tezacaftor eenmaal daags en 300 mg ivacaftor
tweemaal daags toegediend aan gezonde vrijwilligers. VX-440 alleen of in
combinatie met de andere stoffen werd over het algemeen goed verdragen door de
vrijwilligers.
Tijdens die onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gemeld als mogelijk
gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel: keelpijn, misselijkheid, diarree
(dunne ontlasting), winderigheid/flatulentie, licht gevoel in het hoofd en
hoofdpijn. De intensiteit van deze bijwerkingen werd beschouwd als gering tot
matig en ze verdwenen doorgaans vanzelf ondanks voortzetting van de
behandeling.
Verhoogde waarden bij bloedtests met de naam bilirubine en leverenzymen (een
mogelijk verschijnsel van leverschade) zijn gezien bij sommige vrijwilligers
die VX-440 of placebo kregen. De afwijkingen in de bloedtests waren gering en
omkeerbaar.
Ernstige gevallen van leverschade kunnen blijvend en zelfs levensbedreigend
zijn. Er zal elke 1 4 weken bloed bij u worden afgenomen om te controleren op
leverschade. Als we verschijnselen van leverschade via het bloedonderzoek
aantreffen, laten we de patiënt stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel.
Behalve veranderingen in bloedonderzoek zijn symptomen van leverschade niet
specifiek en kunnen ze bestaan uit verlies van eetlust, maagklachten,
vermoeidheid, pijn in de rechterbovenbuik, braken, donkere urine en/of
geelverkleuring van de ogen of de huid. Als de patiënt een van deze symptomen
heeft of iets anders ongewoons opmerkt, moet hij/zij dat zijn onderzoeksarts of
vaste arts laten weten.
In een onderzoek met een vergelijkbare stof was er een voorval van hemolyse
(openbarsten van rode bloedcellen in de bloedsomloop, hetgeen leidt tot
bloedarmoede en bruine urine) bij één vrijwilliger en een mogelijk voorval van
lichte hemolyse bij een tweede vrijwilliger. Het is gebleken dat deze
vrijwilligers een genetische aandoening hadden, namelijk een tekort aan het
enzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD). Degenen met deze aandoening kunnen
risico lopen op acute hemolyse met een kleine kans op nierschade als ze VX-440
krijgen toegediend. Om deelname van personen met een G6PD-tekort aan dit
onderzoek te voorkomen, wordt er bij de screening een bloedtest op een tekort
aan G6PD uitgevoerd.

Tezacaftor alleen, ivacaftor alleen, en tezacaftor in combinatie met ivacaftor
Tot nu toe hebben meer dan 280 proefpersonen (106 gezonde vrijwilligers en
ongeveer 174 patiënten met cystische fibrose (CF)) ten minste 1 dosis
tezacaftor alleen of in combinatie met ivacaftor in afgeronde of lopende
klinische onderzoeken gekregen. In deze klinische onderzoeken zijn er bij
gezonde vrijwilligers en bij patiënten met CF geen grote veiligheidsrisico*s
vastgesteld die toe te schrijven zijn aan tezacaftor als monotherapie of aan
tezacaftor in combinatie met ivacaftor. Over het algemeen werd tezacaftor
alleen of in combinatie met ivacaftor goed verdragen.
Eén gezonde deelnemer die tezacaftor kreeg, had ook een ernstige bijwerking,
namelijk rhabdomyolyse (spierletsel), enkele weken na de laatste dosis
tezacaftor. Het voorval werd geacht geen verband te houden met tezacaftor.
Een lopend onderzoek evalueert de veiligheid van tezacaftor in combinatie met
ivacaftor, met bijzondere aandacht voor de mogelijke effecten op de maag en
darmen. Bij visuele beoordelingen van de binnenkant van de maag en darmen waren
er geen nieuwe lymfevatverwijdingen te zien na 12 weken behandeling met
tezacaftor in combinatie met ivacaftor. Er werden geen maag- of
darmbijwerkingen vastgesteld. Beoordelingen van de veiligheidsgegevens van dit
onderzoek hebben niet gewezen op nieuwe veiligheidsbevindingen of -problemen.
Bovendien zijn er tot op heden meer dan 35 onderzoeken naar ivacaftor als
monotherapie afgerond of nog lopend, met meer dan 400 gezonde volwassen
vrijwilligers en meer dan 800 volwassen en pediatrische patiënten met CF.

Hieronder worden de bijwerkingen vermeld die het vaakst voorkwamen in
onderzoeken bij patiënten met CF die tezacaftor, ivacaftor, of tezacaftor in
combinatie met ivacaftor namen:
Vaak voorkomende bijwerkingen optredend bij 10% of meer van de patiënten met CF:
• Infectieuze pulmonale verslechtering van CF (tijdelijke verslechtering van de
longfunctie door een infectie of ontsteking)
• Hoesten
• Hoofdpijn
• Misselijkheid
• Meer sputum
• Vermoeidheid
• Bovensteluchtweginfectie (verkoudheid)
• Orofaryngeale pijn (zere keel)
• Verstopte neus
• Nasofaryngitis (ontsteking van de neus en keelholte)
• Buikpijn
• Diarree
• Uitslag
Minder vaak voorkomende bijwerkingen optredend bij 5% tot 10% van de patiënten
met CF:
• Duizeligheid (zich zwak voelen)
• Pyrexie (koorts)
• Hemoptoë (bloed ophoesten)
• Braken
• Rhonchus (een abnormaal reutelend geluid dat hoorbaar is bij onderzoek van
ongezonde longen)
• Bacteriën in het sputum
• Verstopte sinussen
• Rinitis (loopneus)
Bij patiënten met CF die tezacaftor, ivacaftor, of tezacaftor en ivacaftor, of
placebo kregen, vertoonden enkelen van hen verschijnselen van leverschade. In
deze gevallen werd de leverschade opgemerkt door afwijkingen in de bloedtests
die worden uitgevoerd als onderdeel van het onderzoek, hetgeen leidde tot
stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel en herstel van de afwijkende
bloedtests. Zeer ernstige gevallen van leverschade kunnen blijvend en zelfs
levensbedreigend zijn. Hoewel de gegevens geen verband tussen ivacaftor of
tezacaftor en leverschade onderbouwen, kan een mogelijk verband niet worden
uitgesloten.
Uit oogcontroles uitgevoerd in onderzoeken bij kinderen die ivacaftor kregen,
bleek dat verscheidene patiënten vanaf de geboorte staar (vertroebeling van de
ooglens) hadden, of dat ze na de geboorte staar kregen. Hoewel de gegevens geen
verband tussen ivacaftor en staar onderbouwen, kan een mogelijk verband niet
worden uitgesloten.
Het onderzoeksgeneesmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose, een suiker
die in zuivelproducten wordt aangetroffen, bevatten. De hoeveelheid lactose in
één pil komt ongeveer overeen met de hoeveelheid in één theelepel melk. Het is
onwaarschijnlijk dat die hoeveelheid lactose symptomen veroorzaakt bij personen
met een lactose-intolerantie.

Risico*s van wisselwerkingen tussen geneesmiddelen (geneesmiddelen die elkaar
versterken of tegenwerken):
Bijna alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. De meeste daarvan
zijn licht van aard, maar sommige kunnen soms levensbedreigend worden als ze
niet worden behandeld. De combinatie van het onderzoeksgeneesmiddel met andere
geneesmiddelen, voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitaminen kan
schadelijk voor de patiënt zijn. Daarom moet de patiënt gedurende het onderzoek
de onderzoeksarts informeren over alle geneesmiddelen, voedingssupplementen,
natuurlijke remedies en vitaminen (of veranderingen daarvan). Er bestaan
bepaalde kruidengeneesmiddelen, zoals sint-janskruid, en bepaalde vruchten en
vruchtensappen (zoals grapefruit, Sevilla-sinaasappelen of producten die
daarvan gemaakt zijn) die de patiënt niet mag innemen, eten of drinken tijdens
het onderzoek. De onderzoeksarts zal die met de patiënt bespreken.

Onbekende risico*s:
Er kunnen bijwerkingen optreden die nog niet bekend zijn. De patiënt moet de
onderzoeksarts bellen als hij/zij denkt dat hij/zij een van de hierboven
genoemde problemen heeft en ook bij problemen die niet op deze lijst zijn
vermeld.

Risico*s voor de voortplanting:
De patiënt mag niet zwanger worden of een vrouw zwanger maken tijdens dit
onderzoek, omdat het onderzoeksgeneesmiddel ernstige geboorteafwijkingen kan
veroorzaken bij een ongeboren baby. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
tijdens dit onderzoek.
Alle deelnemers moeten correct gebruik maken van ten minste één voor het
onderzoek goedgekeurde anticonceptiemethode. De onderzoeksarts zal de
anticonceptiemethode(n) die de patiënt op dit moment gebruikt met hem/haar
doornemen. Zolang vrouwen het onderzoeksgeneesmiddel nemen tijdens hun deelname
mogen ze anticonceptiepillen nemen. Maar verwacht wordt dat het
onderzoeksgeneesmiddel invloed heeft op de werking van de anticonceptiepil om
een zwangerschap te voorkomen. Vrouwen die deelnemen, moeten daarom ten minste
één aanvullende vorm van anticonceptie gebruiken.

De details van de vereisten voor anticonceptie zijn de volgende:
Mannelijke deelnemers:
• Tijdens de periode vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot
90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten mannen die
deelnemen aan het onderzoek een mannencondoom gebruiken met alle vrouwelijke
partners met wie zij seks hebben en die kinderen kunnen krijgen. Dit is om te
vermijden dat een eventueel of feitelijk embryo of eventuele of feitelijke
foetus wordt blootgesteld aan het onderzoeksgeneesmiddel dat zich in de
zaadvloeistof bevindt.

Vrouwelijke deelnemers: ten minste 1 van de volgende methoden moet worden
gebruikt:
• Continu gebruik van een spiraaltje (IUD) dat geen hormonen afgeeft en dat ten
minste 90 dagen op zijn plaats zit voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel, tot 90 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. IUD's die hormonen afgeven, zoals Mirena of Skyla, zijn
NIET toegestaan.
• Tweezijdige afbinding van de eileiders (of een andere methode waarvan
volledige blokkering van beide eileiders is vastgelegd) gedurende ten minste 6
maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Postmenopauzale toestand, wat wil zeggen gedurende ten minste 12
opeenvolgende maanden geen menstruatie, met een bevestigend
laboratoriumonderzoek dat is uitgevoerd bij de screening.
• Gedocumenteerde verwijdering van de baarmoeder (hysterectomie) en/of
verwijdering van beide eierstokken, met of zonder verwijdering van de eileiders
(tweezijdige oöforectomie/salpingo-oöforectomie).
• De mannelijke partner heeft een vasectomie ondergaan ten minste 6 maanden
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, waarbij de
zaadanalyse na de vasectomie aantoont dat er geen sperma aanwezig is.
• Van de mannelijke partner is vastgelegd dat hij onvruchtbaar is; bijvoorbeeld
beide testes zijn verwijderd (tweezijdige orchidectomie).
Als de patiënt of zijn partner zwanger wordt tijdens het onderzoek, moet de
patiënt dit onmiddellijk aan de onderzoeksarts meedelen. Als de patiënt of zijn
partner zwanger wordt, moet de patiënt onmiddellijk stoppen met het
onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeksarts zal aan de patiënt of aan zijn
vrouwelijke partner toestemming vragen de zwangerschap te mogen volgen tot het
einde ervan en tot de baby één jaar oud is.