Populatie farmacokinetisch modelleren: een methode om de respons op DDAVP te voorspellen in milde Hemofilie A

Milde hemofilie A is een X-chromosomale bloederziekte die veroorzaakt wordt
door een tekort aan stollingsfactor VIII (FVIII). FVIII is een essentieel eiwit
in de bloedstolling. In de circulatie is FVIII gebonden aan de van Willebrand
Factor (VWF). Dit dragereiwit van FVIII beschermt de afbraak van FVIII.
Patiënten met milde hemofilie A hebben een verhoogde bloedingsneiging en worden
behandeld met FVIII stollingsconcentraten, die het tekort aan FVIII aanvullen,
of met DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine; desmopressine). Helaas is de
behandeling met stollingsfactorconcentraten erg kostbaar en zijn er enkele
risico's aan verbonden. DDAVP is een veiliger en goedkoper middel.
DDAVP zorgt voor drie- tot vijfvoudige stijging van het endogene FVIII gehalte
doordat het middel het vrijkomen van VWF bevordert. In ongeveer 70% van de
patiënten kunnen bloedingen voorkomen of gestopt worden met behulp van DDAVP.
Helaas werkt het middel niet bij iedereen even goed. We weten niet goed waarom
sommige patiënten wel en andere niet goed reageren. Er zijn enkele
determinanten van de respons op DDAVP beschreven, waaronder de F8 genmutatie.
DDAVP is een synthetisch analoog van het antidiuretisch hormoon en stimuleert
het vrijkomen van VWF uit endotheelcellen. Dit gaat via een proteïne K (PKA)
afhankelijk mechanisme. Het is momenteel onduidelijk welke celtypen FVIII
bevatten en of deze ook FVIII vrijlaten na stimulatie met DDAVP.
De tijdelijke stijging van VWF en FVIII plasmaconcentraties kan worden
beschreven met farmacokinetische (PK) parameters zoals distributievolume,
klaring en halfwaardetijd. Een populatie PK model kan gemiddelde PK parameters
schatten en daarmee de respons op DDAVP voorspellen. Daarnaast kan een
dergelijke techniek gebruikt worden om de variabiliteit tussen patiënten te
beschrijven. We zijn momenteel een dergelijk model aan het construeren
gebaseerd op retrospectieve data die we voor de RISE studie hebben verzameld
(METC 2012_340). Als een PK model beschikbaar is, dan kunnen we onderzoeken of
specifieke karaktertistieken van patiënten alsmede markers van endotheel
perturbatie geassocieerd zijn met PK parameters van de respons van VWF en FVIII
na toediening van DDAVP. A priori kennis van deze associaties kan ingezet
worden om het gebruik van DDAVP in milde hemofilie A patiënten te
optimaliseren. Zo kunnen bijvoorbeeld VWF en FVIII concentraties worden
voorspeld.
Met de huidige prospectieve studie willen we de sequentiële respons van
verschillende endotheel markers op DDAVP analyseren. Deze kennis zal ons meer
inzicht geven in de mechanismen onderliggend aan de respons op DDAVP en de
variabiliteit tussen patiënten. Vervolgens zou deze kennis eventueel kunnen
leiden tot nieuwe therapeutisch aanknopingspunten om het effect van DDAVP te
optimaliseren.

Ons doel is om de sequentiële respons van verschillende endotheel markers na
toediening van DDAVP te analyseren. Deze informatie zullen we gebruiken om ons
populatie PK model te verdiepen en kan ons inzicht geven in de mechanismen
onderliggend aan de respons op DDAVP en de variabiliteit tussen patiënten.
Vervolgens zou deze kennis eventueel kunnen leiden tot nieuwe therapeutisch
aanknopingspunten om het effect van DDAVP te optimaliseren.

In deze exploratieve prospectieve studie zullen we 6 bloedmonsters verzamelen
voorafgaand en na toediening van DDAVP aan 20 milde hemofilie A patiënten in
het AMC. Patiënten zullen worden benaderd op basis van hun eerdere DDAVP
testresultaten. We zullen 10 patiënten met een goede klinische respons en 10
patiënten met een minder goede respons selecteren. Patiënten zullen
geïncludeerd worden na goedkeuring van de METC.
DDAVP zal in 30 minuten intraveneus toegediend worden. We zullen in totaal 5
monster van 10 en 1 monster van 16.5 ml afnemen (1 voorafgaand aan DDAVP inloop
en 5 erna op 30 min en 1, 3, 6 en 24 uur). Voor het monster op 24 uur na DDAVP
inloop zullen we de patiënten vragen om de volgende dag terug te komen. De
bloedmonsters vooraf en tot 6 uur na DDAVP inloop zullen we uit het infuus
afnemen. In totaal zal de patiënt maar 2 keer geprikt hoeven worden.

DDAVP zal intraveneus worden toegediend (0.3 >g/kg). We zullen zes bloedmonsters serieel afnemen (voorafgaand en op 5 tijdstippen na inloop DDAVP).

We zullen de patiënten vragen om op twee achtereenvolgende dagen naar het
ziekenhuis te komen. Een bezoek duurt de eerste dag ongeveer 7 uur en de tweede
dag ongeveer een half uur. We prikken op dag 1 een infuus waarin we eenmalig
DDAVP toe zullen dienen. Vlak voor deze toediening nemen we een bloedmonster
af. Vervolgens doen we dat een half uur, 1 uur, 3 uur en 6 uur na toediening
van DDAVP opnieuw. De bloedmonsters worden allemaal via het infuus afgenomen,
de patiënt hoeft hiervoor dus niet opnieuw geprikt te worden. We vragen de
patiënt om op de ochtend voorafgaand aan het studiebezoek niet te sporten.
Verder vragen we of zij ervoor willen zorgen dat ze niet meer dan 250 ml vocht
innemen binnen de 10 uur na toediening van DDAVP. De volgende dag komt de
patiënt nog een keer terug om een laatste bloedmonster af te nemen. Gedurende
de twee dagen wordt de patiënt in totaal dus tweemaal geprikt (één maal op dag
1 en één maal op dag 2).