ProDeo: PROfylactisch haloperidol in patients met een hoog risico op DElier volgens het delier-risico mOdel.

Polyfarmacie wordt gedefinieerd als het chronisch gebruik van verschillende
medicijnen (> 5) per dag. In Nederland is 30% tot 45% van de mensen ouder dan
65 jaar gebruik maken van meer dan 5 medicijnen per dag. 20% van de 70-jarigen
gebruiken zelfs meer dan negen verschillende medicijnen per dag. Polyfarmacie
verhoogt het risico van bijwerkingen, geneesmiddelinteracties en heeft een
negatieve invloed op de naleving. Het kan zelfs bijdragen aan
onder-behandeling, omdat artsen terughoudend zijn om nieuwe medicijnen aan
patiënten die reeds gebruik maken van vijf of meer medicijnen voor te schrijven
kunnen zijn. Daarnaast polyfarmacie ook een risicofactor voor het ontwikkelen
van een delirium1,2.
Een delirium is een snel veranderde mentale toestand die wordt gekenmerkt door
een fluctuerend bewustzijn, van aandacht tekort, psychotische kenmerken en
veranderde gedrag. Een delirium heeft een hogere prevalentie onder de ouderen
en is een veel voorkomende postoperatieve complicaties binnen geriatrische
patiënten met een incidentie variërend 9-87% 3. Een delirium wordt geassocieerd
met hogere kosten, een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. De kosten variëren
van $ 16.303 tot $ 64.421 per patiënt. Sterftecijfers variërend van 25% tot 33%
5.

In 2013, de ziekenhuisapotheek in het Zuyderland Medisch Centrum ontwikkelde de
Delirium Model (DEMO) om de wijziging op de ontwikkeling van een delirium bij
patiënten van 60 jaar of ouder te bepalen. Patiënten die werden geïncludeerd
waren nog niet gediagnosticeerd met een delirium. De studie gebruikte
elektronisch beschikbare gegevens, zoals leeftijd, polyfarmacie gebruik van
anti -dementia, anti-depressiva, anti-Parkinson, antidiabetica, analgetica en /
of slaapmiddel. De DEMO werd met terugwerkende kracht ontwikkeld. Een
logistische regressie-analyse werd gebruikt en toonde een AUROC van 0.770 (95%
CI (0,736-0,804) met een gevoeligheid van 78,2% en een specificiteit van 63,7%.
In de studie van Gonzalvo et al., Werd het DEMO-model prospectief gevalideerd
0,9 Via een waarnemingsstudie nieuw gehospitaliseerde patiënten werden
onderzocht op vijf dagen. De gemiddelde verblijf was 4,5 dagen. In totaal 383
patiënten werden onderzocht.
Volgens het oorspronkelijke protocol, het primaire eindpunt was een delirium
die zich binnen 24 na de opname, maar er was ook een analyse voor de volgende
dagen. Onderstaande tabel toont de gevoeligheid en specificiteit, met de
zoektermen 'delirium' en 'uitzinnig' in de medische dossiers (in het
Nederlands: 'Delier', 'delirant' van 'delirium').

Tafel 1:
Sensitiviteit en specificiteit geanalyseerd op dag 1, 3 en 5.
 
Analyseer dag Gevoeligheid Specificiteit
1 88 73
3 91 75
5 92 76

Onderzoeksvraag
Zal profylactische toediening van haloperidol aan patiënten met een hoog risico
op een delirium volgens DEMO, de incidentie van delirium verminderen?
      
Hypothese
Profylactische toediening van haloperidol in postoperatieve patiënten met een
verhoogd risico op een delirium volgens DEMO geeft een vermindering van 30% op
de incidentie van delirium, vergeleken met de controlegroep.

De Prodeo studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde enkele
center studie met twee parallelle groepen en een primaire eindpunt van het
delirium incidentie binnen 5 dagen na de operatie. Randomisatie wordt
uitgevoerd met een 1:1 verhouding.
Haloperidol (1 mg) of placebo wordt toegediend op vaste tijden. Toediening van
medicatie zal plaatsvinden elke dag 8 (am) en 10 (pm). Als de patiënt na de
operatie terug naar de afdeling voor 16.00 uur (pm), zal het onderwerp worden
gegeven een extra dosis haloperidol (1 mg) of placebo. Zo zal een maximum van 2
mg haloperidol per dag worden toegediend aan patiënten in de interventiegroep.
Op de derde dag na de operatie 07.00 (am), zal 1 bloedbuisje worden geprikt om
de circulerende concentratie van haloperidol bepalen. Bloedmonsters van alle
patiënten die een delirium te ontwikkelen zullen worden beoordeeld op de
haloperidol concentratie.

Sample size berekening
De steekproefgrootte werd berekend op basis van de primaire studie uitkomst.
Delirium incidentie voor patiënten na DEMO-analyse zal naar schatting bij 20%
van de patienten zijn.
Na de risico-analyse op basis van de DEMO-model verwachten we een daling van
het delirium incidentie van meer dan 30%. Daarom schatten we een delirium
incidentie van 0,14 in de interventiegroep behandeld met orale profylactische
lage dosis haloperidol. Een vermindering van 30% met een significantieniveau a
= 0,05 en vermogen van 1-b = 0,80 gelijke verdeling twee armen vereist minstens
614 patienten in iedere tak van het onderzoek. Er wordt rekening gehouden met
een 10% uitval. Daarom zullen 683 patiënten worden aangeworven per arm, dat wil
zeggen 1366 in totaal.

Allereerst wordt het risico voor het ontwikkelen van een delier berekend. Als er een verhoogd risico is, wordt de patient gevraagd deel te nemen en daarna zal de patiënt worden gerandomiseerd. Haloperidol (1 mg) of placebo wordt toegediend op vaste tijden. Toediening van medicatie zal plaatsvinden elke dag 8 (am) en 10 (pm). Als de patiënt na de operatie terug naar de afdeling voor 16.00 uur (pm), zal hem een extra dosis haloperidol (1 mg) of placebo worden gegeven. Zo zal een maximum van 2 mg haloperidol per dag worden toegediend aan patiënten in de interventiegroep. Op de derde dag na de operatie 07.00 (am), bloedmonsters worden verkregen om de circulerende concentratie van haloperidol bepalen.

Als er een delier optreedt, dan is dat voor de patient een zeer belastende
ervaring die kan leiden tot extra morbiditeit en zelfs een verhoogde
mortaliteit. Het preventief toepassen van de laaggedoseerde haloperidol heeft
natuurlijk ook risico's, maar die wordt nu alleen toegepast bij patienten die
een hoog risico lopen.