Fase Ib multicenter open label onderzoek met PDR001 samen met platinumhoudende chemotherapie met twee geneesmiddelen bij proefpersonen met uitgezaaide niet-kleincellige longkanker, die niet geselecteerd zijn op PD-L1

Chemotherapie heeft geleid tot klinische verbeteringen bij patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Het
resultaat van behandeling met chemotherapie in de eerste lijn blijft echter
slecht.
Voor patiënten met NSCLC zonder EGFR, ALK of ROS1 genmutatie wordt de thans
beschikbare chemotherapie niet als voldoende beschouwd en de prognose is
ondanks chemotherapie slecht met een totale 5 jaars overleving (OS) van slechts
15%.
PD-1 blokkers hebben een opvallend klinisch voordeel verschaft voor patiënten
met gevorderde NSCLC. Vandaar dat PD-1 blokkers de voorkeursbehandeling in de
eerste lijn zijn geworden voor NSCLC zonder EGFR, ALK of ROS1 genmutatie, maar
met een PD-L1 expressie in meer dan 50% van de tumorcellen en in de tweede lijn
onafhankelijk van de PD-L1 expressie, maar zonder een *behandelbare*
genmutatie, gezien de superieure OS in vergelijking met standaardchemotherapie.
Toch toont een groot deel van de patiënten geen respons op monotherapie met een
PD-1 blokker. Een mogelijkheid om het responspercentage te vergroten is
gebaseerd op de waarneming dat tumorcytotoxiciteit door chemotherapie kan
leiden tot het vrijkomend van tumorantigenen, die op zijn beurt weer kan leiden
tot T-cel immuniteit tegen de tumor. In preklinische studies is bevestigd dat
chemotherapie leidt tot het vrijkomen van antigenen in de tumor micro-omgeving.
Fase Ib/II resultaten met andere PD1 blokkers in combinatie met
platinumbevattende chemotherapie met twee middelen in de eerste lijn zijn
veelbelovend, met inbegrip van vermindering van de tumorlast bij de meeste
proefpersonen, duurzame respons en een acceptabel veiligheidprofiel. Recente
gegevens wijzen erop dat in de eerste lijn monotherapie met PD-1 blokkers beter
werkt dan platinumbevattende chemotherapie met twee middelen voor wat betreft
progressievrije overleving (PFS) en OS bij patiënten met een PD-L1 expressie
van >50% in tumor cellen. De populatie met deze hoge PD-L1 expressie is
waarschijnlijk relatief klein. Voorlopige gegevens wijzen in de richting van
een beter totaal responspercentage bij deze populatie in geval van een
combinatie met chemotherapie. Al met al wijzen deze gegevens in de richting van
een verdere exploratie van de effecten van PD-1 blokkade in combinatie met
platinumbevattende chemotherapie met twee middelen bij patiënten met niet op
PD-L1 gescreende NSCLC.
Een onbeantwoorde vraag is de keuze van de tweede lijnsbehandeling bij
patiënten die ziekteprogressie krijgen na een eerstelijns behandeling met een
PD-1 blokker. Op basis van de aangetoonde werkzaamheid van platinumbevattende
chemotherapie met twee middelen in de eerste lijn, is het aannemelijk dat deze
behandeling enig gunstig effect zal hebben bij deze chemotherapienaïeve
populatie. Maar gezien de aanwijzingen uit preklinische gegevens dat
chemotherapie tot vrijgifte van tumorantigenen leidt met een *immunogene
feedback loop* als gevolg, geeft voeding aan de veronderstelling dat de
toevoeging van een PD-1 blokker tot een betere werkzaamheid leidt dan
chemotherapie alleen.
PDR001 is een gehumaniseerd anti-PD-1 IgG4 antilichaam met een hoge affiniteit
dat de verbinding van PD-L1 en PD-L2 met PD-1 blokkeert. PDR001 toont een
functionele activiteit in vitro en ex vivo. Intussen lopen er 11 vroege
fasestudies met PDR001 als monotherapie en in combinatie met het anti-LAG3
antilichaam LAG525. Eind maart 2016 waren in totaal 58 proefpersonen in de
first in human studie behandeld. Er zijn geen dose limiting toxicities
waargenomen en het bijwerkingenprofiel lijkt gelijk te zijn aan dat van
geregistreerde remmers van PD-1.

Primair:
Dosis bevestigingsdeel (deel 1): Vaststellen van de maximaal verdraagbare
dosering (MTD) en/of aanbevolen dosering voor expansie (RDE) van PDR001 met
platinumbevattende chemotherapie met twee middelen van nog niet behandelde
proefpersonen met niet op PD-L1 geselecteerde, gevorderde NSCLC met
plaveiselcel- of niet-plaveiselcelhistologie, zonder EGFR, ALK of ROS1
genveranderingen in de eerste 6 behandelweken voor groepen A, B, C.
Dosisexpansie deel (deel 2): beoordeling van de antitumoractiviteit (gemeten
aan de ORR) van PDR001 met platinumbevattende chemotherapie met twee middelen
bij nog niet behandelde proefpersonen met niet op PD-L1 geselecteerde,
gevorderde NSCLC met plaviselcel- of niet-plaveiselcelhistologie, zonder EGFR,
ALK of ROS1 genveranderingen in de eerste 6 behandelweken voor groepen A, B, C.
Secundair:
Antitumoractiviteit in groepen A, B, C en D. Veiligheid en verdraagbaarheid.
Farmacokinetiek (PK). Immunogeniciteit.
Zie ook protocol pagina 34-36.

Multicenter fase Ib open-label niet vergelijkend onderzoek.
Dosis bevestigingsdeel (deel 1):
Dosisescalatie van PDR001 (startdosering 300 mg i.v. op dag 1 van elke kuur van
3 weken).
In combinatie met een vaste dosering chemotherapie van maximaal 4 kuren: groep
A: (plaveiselcel): gemcitabine/cisplatin; groep B: (niet-plaveiselcel):
pemetrexed/cisplatin; groep C: (plaveiselcel of niet-plaveiselcel):
paclitaxel/carboplatin.
Dosisexpansie deel (deel 2):
PDR001: dosering=MTD of RDE uit deel 1.
Groepen A-C als in deel 1.
Groep D: (niet-plaveiselcel): randomisatie (1:1) naar
* Arm 1: Volgens de keuze van de onderzoeker pemetrexed/cisplatin of
pemetrexed/carboplatin + PDR001 (maximaal 4 kuren) gevolgd door chronische
behandeling met pemetrexed + PDR001.
* Arm 2: Volgens de keuze van de onderzoeker pemetrexed/cisplatin of
pemetrexed/carboplatin (maximaal 4 kuren) gevolgd door chronische behandeling
met pemetrexed alleen.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
5 maanden follow-up voor veiligheid. Follow-up voor overleving.
Deel 1: maximaal 60 proefpersonen.
Deel 2: 120 proefpersonen.
Zie ook protocol pagina 37-38.

Behandeling met PDR001 plus platinumbevattende chemotherapie met twee middelen (zie protocol pagina 37-38).

Risico: Bijwerkingen van PDR001 plus chemotherapie.
Belasting: Kuren van 3 weken. Bezoeken op dag 1, 8 en 15 van de eerste 4 kuren
en op dag 1 van elke volgende kuur. Duur van de bezoeken meestal 1-4 uur. 2x
zal patient opgenomen worden voor 8-9 uur tijdens PK dagen.
I.v. infusen met PDR001 en chemotherapie op dag 1 van elke kuur (PDR001) of van
de eerste 4 kuren (chemotherapie), bij gemcitabine ook op dag 8 van de eerste 4
kuren. Infusen van 250 ml. Standaardduur van een PDR-infuus 0,5 uur (kan tot 2
uur worden verlengd).
Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Lichamelijk onderzoek: dag 1 van (bijna) elke kuur, screening en 1x follow-up.
Bloedonderzoek (5-50 ml/keer): dag 1, 8 en 15 van kuur 1-4 en dag 1 van elke
volgende kuur, screening en 1x follow-up.
ECG: elke 3e kuur, screening en 1x follow-up.
Echocardiogram 2 keer.
CT-/MRI-scan: elke 6-12 weken.
2 tumorbiopten (1e kan eventueel vervangen worden door recent archiefmateriaal).
Optioneel: tumorbiopt bij ziekteprogressie.
Optioneel: uitgebreid PK onderzoek.
Optioneel: farmacogenetisch bloedonderzoek (eenmalig 6 ml).
Optioneel: biomarker- en immunologisch bloedonderzoek in geval van bijwerkingen
(2 buisjes).
Optioneel: gebruik van restmateriaal voor toekomstig onderzoek.