Een gerandomiseerd, dubbelblind, fase 4onderzoek naar de veiligheid en het percentage
proefpersonen met fistelheling met 2 dosisregimes met Entyvio (vedolizumab IV) bij de behandeling
van fistelvormende ziekte van Crohn (ENTERPRISE)

De Ziekte van Crohn (CD) is een focale ziekte, mogelijk transmuraal, en kan elk
onderdeel van het maagdarmstelsel aantasten, van de mond tot de anus. De
ziekte van Crohn kan op dit moment niet genezen worden door medicatie of via
een chirurgische interventie. Fistula`s in de ziekte van Crohn ontstaan in tot
wel 40% van de patienten. Patienten met fistulerende ziekte van Crohn ervaren
symptomen als anale pijn, etterige ontlasting, en incontinentie wat vervolgens
kan resulteren in hoge morbiditeit en een verlaagde kwaliteit van leven.

Fistula`s genezen zelden spontaan en hebben meestal medicatie of chirurgische
interventie nodig. Er zijn verschillende soorten medicatie en chirurgische
opties beschikbaar voor de behandeling van de ziekte van Crohn, maar de
management van de perianale ziekte van Crohn is uitdagend en heeft vaak een
uitgebreide aanpak nodig inclusief medicatie en chirurgische interventies. Goed
opgezette klinische studies specifiek voor de populatie met fistulerende
ziekte van Crohn is noodzakelijk. De huidige studie zal betekenisvolle
informative opleveren met vedolizumab IV in de behandeling van perianale
fistula`s and het is verwacht dat een optimale dosis strategie voor deze
complexe patientengroep zal kunnen worden geformuleerd.

Vedolizimab IV is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patienten met
een gemiddelde tot ernstige vorm van actieve ziekte van Crohn
in verschillende regio`s, waaronder de Verengide Staten en Europese Unie.

Primaire doelstelling:
Het evalueren van het percentage proefpersonen met perianale fistelheling in
week 30 met 2 verschillende dosisregimes van vedolizumab IV 300 mg bij
proefpersonen met fistelvormende CD.

Secundaire doelstelling:
Het evalueren van fistelheling gedurende een evaluatieperiode van 30 weken.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch, fase 4-onderzoek naar
de veiligheid en het percentage proefpersonen met fistelheling met 2
dosisregimes met Entyvio (vedolizumab IV) gedurende een behandelingsperiode van
30 weken (met de laatste dosis in week 22). Er zullen ongeveer 100
proefpersonen worden ingeschreven met matig tot ernstig actieve ziekte van
Crohn (Crohn*s disease, CD) met 1 tot 3 lekkende perianale fistel(s). Om in
aanmerking te komen moeten de proefpersonen in het verleden een inadequate
respons hebben gehad met, of intolerant geweest zijn voor zowel conventionele
behandeling als voor een tumornecrosefactor-alfa (TNF-α)-antagonist voor hun
onderliggende CD. De proefpersonen worden gedurende in totaal 48 weken gevolgd.

Dosisniveau(s): Groep 1: Vedolizumab IV dosis van 300 mg in week 0, 2, 6, 14 en 22, en een infusie met placebo in week 10. Groep 2: Vedolizumab IV dosis van 300 mg in week 0, 2, 6, 10, 14 en 22. Alle proefpersonen moeten orale antibiotica gebruiken vanaf dag 1 tot week 6.

Sinds 19 november 2016 kregen ongeveer 4200 proefpersonen ten minste 1 dosis
vedolizumab in klinische onderzoeken en ongeveer 1832 proefpersonen kregen
gedurende 12 maanden vedolizumab in in klinische onderzoeken. In iv-onderzoeken
werd vedolizumab tot nu toe goed verdragen.
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde klinische onderzoeken,
gemeld bij 10%-20% van de patiënten, zijn:
• verslechtering van de ziekte van Crohn bij patiënten met de ziekte van Crohn
• verslechtering van ulceratieve colitis bij patiënten met ulceratieve colitis
• verkoudheid
• hoofdpijn
• gewrichtspijn
Er werden geen bijwerkingen gezien bij meer dan 20% van de proefpersonen die
ten minste 1 dosis vedolizumab hebben gekregen.
Andere bijwerkingen gemeld bij 2-9% van de patiënten zijn:
• misselijkheid
• koorts
• buikpijn
• infectie van de bovenste luchtwegen
• vermoeidheid
• braken
• weinig rode bloedcellen (anemie)
• hoesten
• rugpijn
• bronchitis
• griep
• urineweginfectie
• duizeligheid
• diarree
• sinusinfectie
• griepachtige aandoening
• huiduitslag
• pijnlijke keel
• jeuk
• gezwollen enkels
• pijn in armen of benen
• buikgriep
• een geïnfecteerde holte gevuld met pus vlakbij de anus of het rectum (anaal
abces)
• kleine tunnel die een geïnfecteerde klier in de anus verbindt met een opening
op de huid rond de anus (anale fistel)
Omdat veel van deze symptomen vaak worden gemeld bij patiënten met UC of CD, is
het niet duidelijk welke gerelateerd zouden kunnen zijn aan vedolizumab, welke
aan de onderliggende ziekte en welke aan toeval.

Naast de bovengenoemde risico*s kunnen vedolizumab en de onderzoeksprocedures
onbekende risico*s met zich meebrengen.

Zoals bij elk geneesmiddel kunnen allergische reacties optreden. Enkele dingen
die gebeuren tijdens een allergische reactie zijn:
• uitslag (rood worden van of blaarvorming op de huid)
• moeite met ademhalen
• piepende ademhaling
• plotselinge verlaging van de bloeddruk

Er bestaat een mogelijkheid op een grotere kans om een infectie te krijgen,
moeilijk de infectie te kunnen bestrijden of het reactiveren van een oude
infectie. Er zijn ernstige infecties opgetreden.

Er bestaat een mogelijkheid dat behandeling met vedolizumab een reactivatie van
een oude infectie zoals tuberculose (tbc) kan veroorzaken.

Patiënten met inflammatoire darmziekte hebben een verhoogd risico op darmkanker
en sommige geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van
CD en UC kunnen het risico op bepaalde typen kanker verhogen. Minder dan 1% van
de patiënten die vedolizumab kregen als onderdeel van de UC- en CD-onderzoeken
werden gediagnosticeerd met kanker, waaronder darmkanker. Het is ook niet
bekend of de kankervoorvallen per toeval voorkwamen of dat vedolizumab een
bepalende factor was.

Er zijn geen gevallen van progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML),
een ernstige en soms fatale herseninfectie, gemeld bij mensen die vedolizumab
kregen. Er is momenteel onvoldoende informatie om te weten of vedolizumab het
risico op PML verhoogt en een risico op PML kan niet worden uitgesloten.

Er zijn patiënten overleden tijdens de deelname aan klinische onderzoeken met
vedolizumab. De details van deze gevallen werden gecontroleerd door een
onafhankelijke veiligheidscontrolecommissie die toezicht hield op de veiligheid
van deze patiëntenonderzoeken. Er werden door de commissie geen veranderingen
in de controle van de onderzoeken aanbevolen.

Risico*s gerelateerd met reacties op de infusieplaats (iv toediening)
De pleisters kunnen wel een huidreactie veroorzaken, zoals roodheid of jeuk.
Het verwijderen van de pleisters kan een gelokaliseerde irritatie op de huid
en/of haarverlies veroorzaken zoals bij het verwijderen van verband.

Risico*s gerelateerd aan bloedafname
Hoewel het zelden voorkomt, kunnen bloedstolsels en infecties op de
injectieplaats voorvallen. Licht gevoel in het hoofd en/of flauwvallen kan ook
optreden tijdens of kort na de afname van het bloed.

Risico*s gerelateerd aan een MRI
De risico*s en ongemakken gerelateerd met de MRI-test zijn:
• Misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel of rectale irritatie veroorzaakt
door darmreinigingsmiddel (vaak voorkomend).
• Opgeblazen gevoel in de buik (vaak voorkomend) door het drinken van vloeistof
voor de scan.
• Ongemak door het liggen op de scannertafel of het lawaai tijdens de scan.
• Ingesloten gevoel in de grote tunnel van de scanner (claustrofobisch). Als u
zich te claustrofobisch voelt, kan de test worden gestopt.
• Allergische reactie op de gebruikte medicatie om de darmbeweging te vertragen
(zelden).
• Mogelijke bijwerkingen van geinjecteerde MRI contrast vloeistof
• Irritatie, blauwe plekken of infectie (zelden) op de injectieplaats voor de
darmmedicatie of het MRI-contrastmiddel.

Risico*s gerelateerd aan een hersen-MRI en ruggenprik
De risico*s en ongemakken van een hersen-MRI worden hieronder beschreven.
• Ongemak door het liggen op de scannertafel of het lawaai tijdens de scan.
• Ingesloten gevoel in de grote tunnel van de scanner (claustrofobisch). Als u
zich te claustrofobisch voelt, kan de test worden gestopt.
• Mogelijke bijwerkingen van geinjecteerde MRI contrast vloeistof
• Irritatie, blauwe plekken of infectie (zelden) op de injectieplaats door het
MRI-contrastmiddel.

Sommige risico*s en ongemakken van de ruggenprik procedure zijn:
• Bloeding in het wervelkanaal.
• Ongemak tijdens de test.
• Hoofdpijn na de test.
• Overgevoeligheid voor de verdovingsmiddelen.
• Infectie veroorzaakt door de naald.
• Meer risico op bloeding voor mensen die bloedverdunners nemen.
• Zenuwschade

Zwangerschap, anticonceptie en borstvoeding
Het onderzoeksgeneesmiddel kan risico*s vormen voor een ongeboren baby of een
baby die borstvoeding krijgt die momenteel niet bekend zijn. Er werden zelden
aangeboren afwijkingen gemeld bij kinderen van vrouwen die werden blootgesteld
aan vedolizumab. We weten niet of de aangeboren afwijkingen gerelateerd zijn
aan het gebruik van vedolizumab. Vanwege de onbekende risico*s en mogelijke
schade aan de ongeboren baby/zuigeling, mogen proefpersonen niet zwanger
worden, een baby borstvoeding geven of een kind verwekken tijdens zijn/haar
deelname aan dit onderzoek en gedurende 18 weken na zijn/haar laatste dosis.