Primair doeleindeVergelijking van het effect op pulmonale vasculaire weerstand (pulmonary vascular resistance - PVR) van een initieel drievoudig oraal regime (macitentan, tadalafil, selexipag) versus een initieel tweevoudig oraal regime (macitentan…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Longvaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt werkzaamheid
Het primair eindpunt is de ratio van Week 26 t.o.v. baseline PVR.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten werkzaamheid
1. Wijziging in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) vanaf de
baseline tot Week 26.
2. Wijziging in 6MWD vanaf de baseline tot Week 26.
3. Geen verslechtering in WHO FC vanaf de baseline tot Week 26.
4. Wijziging in andere RHC variabelen dan PVR (mPAP, hartindex, totale
longweerstand, gemiddelde druk in rechterhartboezem, veneuze
zuurstofverzadiging) vanaf de baseline tot Week 26.
5. Tijd van randomisatie tot het eerste optreden van ziekteprogressie tot EOMOP
+ 7 dagen (beoordeeld door het Clinical Events Committee [CEC]), gedefinieerd
als een van volgende:
a. Overlijden (all-cause, beoordeeld voor verband met PAH).
b. Hospitalisatie voor verslechtering PAH.
c. Opstarten van prostacycline, een prostacycline-analoog, of een prostacycline
receptor agonist voor verslechtering PAH.
d. Klinische verslechtering gedefinieerd als een post-baseline daling in 6MWD
met > 15% t.o.v. de hoogste 6MWD verkregen bij of na screening, samen met WHO
FC III of IV (beide condities bevestigd op twee opeenvolgende post baseline
bezoeken met tussenpoos van 1*21 dagen).
Veiligheidseindpunten
* Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (AE's).
* AE's die leiden tot een vroegtijdige stopzetting van eender welk van de 3
studiebehandelingen.
* Behandelingsgerelateerde ernstige AE's.
* Behandelingsgerelateerde overlijdens.
* Behandelingsgerelateerde opvallende laboratoriumafwijkingen.
* Wijziging t.o.v. baseline in laboratoriumvariabelen.
* Wijziging t.o.v. baseline in vitale functies.
Achtergrond van het onderzoek
Recente richtlijnen voor de behandeling van PAH [Galie 2013] bevelen
sequentiële combinatietherapie aan bij patiënten met een onvoldoende klinische
respons op initiële monotherapie. Echter, op basis van recente resultaten van
de AMBITION studie [Galie 2015a], aanvankelijk een combinatiebehandeling met
een ERA en een PDE-5i is in opkomst als een mogelijke nieuwe zorgstandaard bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerde PAH [Galie 2015b].
Tot op heden heeft slechts een pilot-studie de initiele drievoudige
combinatietherapie [Sitbon 2014] onderzocht, waaruit indrukwekkende
verbeteringen in alle relevante variabelen zoals de WHO FC, 6MWD, mPAP,
cardiale index, en PVR zichtbaar zijn.
Hoewel de studie klein (n = 18) was, niet-gecontroleerd, en gebruik maakte van
verschillende medicijnen ten opzichte van het huidige onderzoek (met name
intraveneus epoprostenol als geneesmiddel werkend op de prostacycline pathway),
suggereert het dat initiële drievoudige therapie bij PAH voordelig en veilig
kan zijn.
Met de beschikbaarheid van selexipag, is het mogelijk om een drievoudig oraal
behandelschema te onderzoeken.
Gegevens uit de GRIPHON studie suggereren dat selexipag werkzaam en veilig is,
ongeacht of patiënten al andere PAH drugs [Selexipag IB, Selexipag IB
wijziging] krijgen.
In feite is overheerste de meerderheid van de patiëntenpopulatie in de GRIPHON
studie en was dus al behandeld met een ERA en / of PDE-5i in de
uitgangssituatie.
De bovengenoemde drievoudige therapie gegevens van de GRIPHON studie [Selexipag
IB, Selexipag IB Wijziging] en de pilot-studie [Sitbon 2014] geven een
rationale voor de huidige studie.
Het doel is te onderzoeken of een initieel drievoudig oraal behandelingsregime
gecombineerd met een ERA, een PDE-5i en selexipag, significante werkzaamheid
toevoegt en voordeel heeft veilig te zijn en goed verdragen wordt, in
vergelijking met een initieel oraal tweevoudig behandelschema met een ERA en
een PDE- 5i [Galie 2015a].
Gezien het beschikbaar zijn van gegevens over uitgebreide en langdurig
gecontroleerde werkzaamheid en veiligheid bij alle 3 de studie behandelingen
(inclusief de drievoudige combinatie, gebruikt door tal van proefpersonen in de
GRIPHON studie) en de zorgvuldige follow-up van de proefpersonen welke opgelegd
wordt in dit protocol, ondersteunen de baten / risicobeoordeling van het
huidige onderzoek.
Doel van het onderzoek
Primair doeleinde
Vergelijking van het effect op pulmonale vasculaire weerstand (pulmonary
vascular resistance - PVR) van een initieel drievoudig oraal regime
(macitentan, tadalafil, selexipag) versus een initieel tweevoudig oraal regime
(macitentan, tadalafil, placebo) in nieuw gediagnosticeerde, behandelingsnaïeve
proefpersonen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH).
Secundaire doeleinden
Vergelijking van een initieel drievoudig oraal regime (macitentan, tadalafil,
selexipag) met een initieel tweevoudig oraal regime (macitentan, tadalafil,
placebo) in nieuw gediagnosticeerde, behandelingsnaïeve proefpersonen met PAH,
met betrekking tot cardiopulmonale hemodynamica (behalve PVR),
inspanningsvermogen, ernst van de ziekte ziekte progressie, veiligheid en
verdraagbaarheid.
Verkennende doeleinden
Vergelijking van een intieel drievoudig oraal regime (macitentan, tadalafil,
selexipag) met een initieel tweevoudig oraal regime (macitentan, tadalafil,
placebo) in nieuw gediagnosticeerde, behandelingsnaïeve proefpersonen met PAH,
met betrekking tot bijkomende eindpunten voor ernst van ziekte.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde
fase 3b werkzaamheids- en veiligheidsstudie met parallelle groepen en in
meerdere centra ter vergelijking van een drievoudig oraal regime (macitentan,
tadalafil, selexipag) met een tweevoudig oraal regime (macitentan, tadalafil,
placebo) in nieuw gediagnosticeerde, behandelingsnaïeve proefpersonen met PAH.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Experimentele behandeling > Macitentan, open-label, oraal tablet, 10 mg eenmaal daags (bij voorkeur altijd 's morgens of altijd 's avonds; te noteren in het elektronisch patiëntendossier (electronic Case Report Form [eCRF]). > Tadalafil, open-label, oraal tablet, 20 mg een of twee tabletten eenmaal daags (bij voorkeur altijd 's morgens of altijd 's avonds; te noteren in het eCRF). > Selexipag oraal tablet, 200 µg, een tot acht tabletten tweemaal daags ('s morgens en 's avonds). Vergelijkende behandeling > Macitentan, open-label, oraal tablet, 10 mg eenmaal daags (bij voorkeur altijd 's morgens of altijd 's avonds; te noteren in het eCRF). > Tadalafil, open-label, oraal tablet, 20 mg een of twee tabletten eenmaal daags (bij voorkeur altijd 's morgens of altijd 's avonds; te noteren in het eCRF). > Placebo gelijkend op selexipag oraal tablet, 200 µg, een tot acht tabletten tweemaal daags ('s morgens en 's avonds).
Inschatting van belasting en risico
Er vinden verschillende bezoeken aan het ziekenhuis plaats of middels
telefoongesprekken te weten:
- Screenings visite
- Bezoek Dag 1
- Bezoek of een telefoontje op dag 8
- Bezoek Dag 15
- Daarna; maandelijkse bezoeken en bloedafnames voor ten minste 6 maanden.
- Voor vrouwen die in staat zijn om zwanger te worden, zal er maandelijks
onderzoek van bloed of urine gedaan worden tot 1 maand nadat de laatste studie
medicatie wordt genomen, om te bevestigen dat ze niet zwanger is.
- Wekelijks telefoontjes vanaf Dag 15; dit duurt ongeveer 7 weken.
- Bezoek week 12
- Bezoek week 26
- Bezoek maand 12, 18, 24, enz. (om de 6 maanden).
- Het einde van de belangrijkste observatieperiode; 6 maanden nadat de laatste
patiënt werd ingeschreven.
- Einde van de behandelingsperiode; 4 maanden na het einde van de hoofd
observatieperiode.
- Einde studie bezoek of een telefoontje: 5 maanden na het einde van de hoofd
observatieperiode.
- Ongeplande bezoeken indien nodig. Onderzoeken worden gedaan als medisch
noodzakelijk zijn.
Voorzienbare risico's en ongemakken als gevolg van onderzoeksgerelateerde
procedures:
* Er is een geringe kans op pijn, een bloeduitstorting of een infectie wanneer
bloed wordt afgenomen voor laboratoriumbloedtesten.
* Bij katheterisatie van de rechterkant van het hart wordt een dunne, flexibele
slang ingebracht in een ader, hals of lies. Deze wordt met de bloedstroom mee
doorgeschoven naar het hart en vervolgens naar de longslagader, waar deze kan
worden gebruikt voor het meten van de druk in de longslagader. Er worden
röntgenstralen gebruikt om de slang te volgen. De procedure is doorgaans meer
onaangenaam dan pijnlijk en wordt meestal uitgevoerd als de proefpersoon wakker
is, omdat de arts medewerking van de proefpersoon nodig heeft. Katheterisatie
van de rechterkant van het hart kan gepaard gaan met bijwerkingen.
Niet-ernstige plaatselijke bijwerkingen zijn: een bloeduitstorting of hematoom,
zwelling en infectie. Sommige personen hebben een irriterend gevoel in de
borstkas, dat af en toe als pijnlijk wordt ervaren en meestal niet schadelijk
is. Bijwerkingen die zelden voorkomen zijn: afwijkingen in het hartritme, lage
bloeddruk, bloeding, algemene infectie, klaplong of stolling van het bloed,
soms gevolgd door verstopping van een slagader. Zoals bij elke procedure die
het hart betreft, kunnen complicaties (ook al zijn ze zeldzaam) soms fataal
zijn. De onderzoeksarts zal de risico's van katheterisatie van de rechterkant
van het hart bespreken met de proefpersoon.
Risico's geassocieerd met het onderzoeksgeneesmiddel:
Macitentan:
* De meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe gemeld zijn bij gebruik van
macitentan zijn: nasofaryngitis, faryngitis en andere tekenen en symptomen van
ontsteking van de keel en neusholtes, bronchitis (ontsteking van de
luchtwegen), hoofdpijn, lage bloeddruk, urineweginfectie, influenza (griep) en
anemie (laag hemoglobinegehalte). Om tijdens de behandeling met macitentan uw
hemoglobinegehalte nauwlettend in de gaten te houden, zorgt uw arts ervoor dat
er regelmatig bloedtesten worden uitgevoerd. Als de resultaten van deze testen
afwijkend zijn, kan uw arts u vragen om uw bloed binnen 10 dagen opnieuw te
laten testen en kan hij/zij overwegen om het gebruik van het onderzoeksmiddel
te onderbreken of te beëindigen. Ook kunnen er extra testen worden uitgevoerd
om gevallen van anemie of een laag hemoglobinegehalte beter en nader te
onderzoeken.
* Een afwijkende leverfunctie (verhoogde leverenzymwaarden) is in verband
gebracht met andere geneesmiddelen uit dezelfde geneesmiddelengroep
(endothelinereceptorantagonisten) als die waar macitentan toe behoort. Om
tijdens de behandeling met macitentan uw leverfunctie nauwlettend in de gaten
te houden, zorgt uw arts ervoor dat er regelmatig bloedtesten worden
uitgevoerd. Als de resultaten van deze testen afwijkend zijn, kan uw arts
besluiten om het gebruik van het onderzoeksmiddel macitentan te onderbreken of
te beëindigen en zal hij/zij u vragen om uw leverwaarden ten minste wekelijks
te laten testen totdat uw leverwaarden weer normaal zijn. Als u geelkleuring
van de huid of ogen (geelzucht) opmerkt, of als u last heeft van koorts,
braken, misselijkheid, buikpijn, donkere urine, jeuk, ongewone vermoeidheid of
verlies van eetlust neem dan onmiddellijk contact op met uw onderzoeksarts,
omdat dit te maken kan hebben met een afwijkende leverfunctie.
* Andere mogelijk bijwerkingen die in verband zijn gebracht met deze
geneesmiddelengroep en die ook bij gebruik van macitentan kunnen optreden,
zijn: zwelling van de benen en enkels of andere tekenen van vochtretentie. Als
u zwelling van de benen of enkels of een ongewone gewichtstoename opmerkt nadat
u met het onderzoeksmiddel macitentan bent begonnen, of als u verergering van
uw symptomen van hartfalen (bijv. kortademigheid, enz.) opmerkt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw onderzoeksarts.
* Een afname van het aantal zaadcellen is waargenomen bij sommige mannen die
een soortgelijk geneesmiddel als macitentan gebruikten. Dit effect kan de
vruchtbaarheid (het vermogen om een kind te verwekken) verlagen.
* Mogelijke bijwerkingen die in verband zijn gebracht met macitentan zijn ook:
een laag aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen.
* Overgevoeligheidsreacties (bijv. zwelling van gezicht of tong, huiduitslag,
jeuk) zijn ook waargenomen bij gebruik van macitentan.
Tadalafil:
* Zeer vaak optredende bijwerkingen die gemeld zijn bij gebruik van tadalafil
zijn: hoofdpijn, verkoudheid, infectie van de bovenste en onderste luchtwegen,
rood of warm worden in het gezicht, misselijkheid, last van de maag, spierpijn,
rugpijn en pijn in de ledematen.
* Vaak optredende bijwerkingen die gemeld zijn bij gebruik van tadalafil zijn:
overgevoeligheidsreacties, flauwvallen, migraine, wazig zien, het gevoel dat u
een hele hoge hartslag heeft, lage bloeddruk, neusbloedingen, braken,
terugstromen van maaginhoud in de slokdarm, huiduitslag, hevigere
baarmoederbloedingen, vochtretentie in uw gezicht en pijn op de borst.
* Soms optredende bijwerkingen die gemeld zijn bij gebruik van tadalafil zijn:
toevallen, voorbijgaand geheugenverlies, oorsuizingen, plotse hartdood, snelle
hartslag, verhoogde bloeddruk, netelroos, overmatig zweten, bloed in de urine,
erectie die langer dan 4 uur duurt, bloeden uit de penis en bloed in het
ejaculaat.
* Voor de volgende bijwerkingen kon de frequentie niet worden vastgesteld op
basis van de beschikbare gegevens: zwelling onder het huidoppervlak (meestal
rond de ogen en de lippen), beroerte, verminderd gezichtsvermogen of verlies
van gezichtsvermogen in een of beide ogen, plotseling gehoorverlies, hartzeer,
onregelmatig kloppen van uw hart, hartaanval, Stevens-Johnson-syndroom
(pijnlijke blaren op de huid als gevolg van een allergische reactie op een
geneesmiddel), uitgebreide schilfering van de huid en langdurige erectie.
Selexipag:
* De meest voorkomende bijwerking die gemeld is bij gebruik van selexipag is
hoofdpijn.
* Ook kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen opmerken: diarree,
misselijkheid, pijn in de kaak, braken, pijn in de ledematen, spierpijn, rood
of warm worden in het gezicht, gewrichtspijn en huiduitslag.
* Andere, minder vaak voorkomende bijwerkingen die u kunt opmerken, zijn:
anemie, verlaagde bloeddruk, buikpijn en verminderde eetlust.
* Ook zijn enkele gevallen van hyperthyreoïdie (abnormaal verhoogde werking van
de schildklier) waargenomen bij gebruik van selexipag. Als uw arts het medisch
gerechtvaardigd acht, kunt u verzocht worden om enkele extra onderzoeken te
ondergaan om uw schildklierfunctie te beoordelen.
Publiek
Gewerbestrasse 16 NVT
NVT 4123 Allschwil
CH
Wetenschappelijk
Gewerbestrasse 16 NVT
NVT 4123 Allschwil
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Getekende geïnformeerde toestemming vóór enige studiegerelateerde procedure.
2. Man of vrouw * 18 en * 75 oud bij screening.
3. Initiële PAH-diagnose < 6 maanden voor Dag 1.
4. RHC uitgevoerd tussen Dag *28 en Dag 1 (RHC gegevens verkregen in het studiecentrum binnen dit tijdsbestek maar vóór de studie, d.w.z. vooraleer de geïnformeerde toestemming werd getekend, zijn aanvaardbaar), die beantwoordt aan alle volgende criteria:
* Gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) * 25 mmHg.
* Longslagader wigdruk of linkerventriculaire einddiastolische druk * 15 mmHg.
* PVR * 480 dyn*sec/cm5 (* 6 Wood-eenheden).
* Negatieve test vasoreactiviteit is verplicht bij idiopathische PAH (tijdens deze of een eerdere RHC).
5. Symptomatische PAH die behoort tot een van volgende subgroepen:
* Idiopathisch.
* Erfelijk.
* Als gevolg van geneesmiddel of toxine.
* Geassocieerd met een van volgende:
- bindweefselaandoening.
- hiv-infectie.
- aangeboren hartziekte met eenvoudige systemische-naar- pulmonale shunt (atriumseptumdefect, ventrikelseptumdefect, duidelijke ductus arteriosus) * 1 jaar na chirurgisch herstel.
6. 6-minuten wandeltest (6MWD) * 50 m bij screening.
7. Vrouwen die in staat zijn kinderen te krijgen moeten:
* een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek en een negatieve urinezwangerschapstest bij het bezoek van Dag 1, en
* ermee instemmen om maandelijks een zwangerschapstest te ondergaan tot EOS, en
* ermee instemmen om een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf screening tot maximum 1 maand na het stopzetten van de laatste studiebehandeling. Betrouwbare anticonceptie moet gestart worden minstens 11 dagen vóór Dag 1.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Elke PAH-specifieke medicamenteuze behandeling (bijv. elke endotheline receptor antagonist [ERA], fosfodiësterase-5 remmer (PDE-5i), oplosbare guanylaatcyclase stimulator, prostacycline, prostacycline-analoog, of prostacycline receptor agonist) op eender welk ogenblik vóór Dag 1 (toediening van enkele-dosis voor het testen van vasoreactiviteit is toegelaten; eerder periodiek gebruik van iloprost voor de behandeling van digitale ulcera of Fenomeen van Raynaud is toegelaten indien stopgezet > 6 maanden vóór Dag 1).
2. Cardio-pulmonaal revalidatieprogramma gebaseerd op lichaamsbeweging (gepland, of gestart * 12 weken vóór Dag 1).
3. Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 bij screening.
4. Aanwezigheid van drie of meer van volgende risicofactoren voor hartfalen met behouden ejectiefractie bij screening:
* BMI > 30 kg/m2.
* Diabetes mellitus van eender welk type.
* Essentiële hypertensie.
* Coronaire hartziekte, d.w.z. een van volgende:
- Voorgeschiedenis van stabiele angina of
- Meer dan 50% stenose in een kransslagader (via coronaire angiografie) of
- Voorgeschiedenis van myocardinfarct of
- Voorgeschiedenis van of geplande coronaire bypassoperatie (coronary artery bypass grafting - CABG) en/of plaatsen van een stent in een kransslagader.
5. Acuut myocardinfarct * 12 weken vóór screening.
6. Beroerte * 12 weken vóór screening.
7. Bekende permanente atriumfibrillatie.
8. Systolische bloeddruk < 90 mmHg bij screening of op Dag 1.
9. Lopende of geplande behandeling met organische nitraten en/of doxazosine.
10. Aanwezigheid van een of meer van volgende tekenen van relevante longziekte op eender welk ogenblik tot screening:
* Diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) < 40% van voorspelde waarde (alleen geschikt indien geen of milde interstitiële longziekte op computertomografie).
* Geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 60% van voorspelde waarde.
* Geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) < 60% van voorspelde waarde.
11. Bekende of vermoede pulmonale veno-occlusieve ziekte.
12. Gedocumenteerde ernstige leverfunctiestoornis (met of zonder cirrose) volgens de criteria van de werkgroep orgaandisfunctie van het Nationaal kankerinstituut, gedefinieerd als totaal bilirubine > 3 × bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN) samen met aspartaat-aminotransferase (AST) > ULN (beoordeeld door centraal laboratorium bij screening); en/of Child-Pugh Klasse C.
13. Serum AST en/of alanine-aminotransferase (ALT) > 3 × ULN (beoordeeld door centraal laboratorium bij screening).
14. Ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring * 30 ml/min/1,73 m2) beoordeeld door centraal laboratorium bij screening.
15. Lopende of geplande dialyse.
16. Hemoglobine < 100 g/l beoordeeld door centraal laboratorium bij screening.
17. Bekende of vermoede ongecontroleerde schildklieraandoening (hypo- of hyperthyreoïdisme).
18. Gezichtsverlies in één of beide ogen door niet-arteritische ischemische optische neuropathie.
19. Behandeling met sterke induceerders van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) (bijv. carbamazepine, rifampine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital, fenytoïne, en St.-Janskruid) * 28 dagen vóór Dag 1.
20. Behandeling met sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycine, telithromycine, nefazodon, ritonavir, en saquinavir) * 28 dagen vóór Dag 1.
21. Behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel (gepland, of genomen * 12 weken vóór Dag 1).
22. Overgevoeligheid van een of meerdere van de 3 studiebehandelingen of enige hulpstof in hun formuleringen (lactose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, povidon, maïszetmeel, natriumzetmeelglycolaat type A, polyvinylalcohol, polysorbaat 80, titaniumdioxide, talk, xanthaangom, sojalecithine, croscarmellose-natrium, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, triacetine, geel ijzeroxide, rood ijzeroxide, zwart ijzeroxide, d-mannitol, propyleenglycol, carnaubawas).
23. Zwangerschap, borstvoeding geven, of zwanger willen worden tijdens de studie.
24. Concomiterende levensbedreigende ziekte met een levensverwachting < 12 maanden.
25. Alcoholmisbruik.
26. Elke factor of aandoening die mogelijk de naleving van het protocol door de proefpersoon kan beïnvloeden, volgens het oordeel van de onderzoeker.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003438-28-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02558231 |
| CCMO | NL54928.029.15 |