Begrip van klinische fenotypen en het verzamelen van biomarkers in C9ORF72 ALS

C9orf72 repeat expansies werden onlangs geïdentificeerd als een verrassend veel
voorkomende oorzaak van ALS (30% van familiaire en 5-10% van de sporadische
ALS). De verzamelde gegevens suggereren een toxische gain-of-functie mechanisme
voor de oorzaak van neuronaal verlies, hetzij door het creëren van RNA-foci die
belangrijk RNA-bindende eiwitten splitsen of vertaling van de repeat expansies
in aggregatie-gevoelige dipeptiden. Dit maakt antisense oligonucleotide
knock-down van C9orf72 repeat RNA een aantrekkelijke therapeutische strategie,
die reeds in ontwikkeling is door verschillende groepen. Bij een onlangs
voltooide Fase I studie met antisense oligo (ASO's) gericht op SOD1 is het zeer
waarschijnlijk dat in de nabije toekomst een soortgelijke strategie zal
ontstaan **voor C9orf72. Echter is ons begrip van de klinische kenmerken en het
effect van de hoeveelheid hexanucleotide repeat expansies voor C9orf72 nog niet
goed voldoende voor een dergelijke klinische studie. Het voorgestelde onderzoek
zal deze belangrijke fenotype / genotype correlaties creëren.

We moeten het natuurlijk beloop van C9orf72 gerelateerde ALS begrijpen: de mate
van progressie en in welke mate de grootte van de hexanucleotide repeat
expansies de ziekte beïnvloedt. Hoewel de C9orf72 mutatie relatief veel
voorkomt wordt slechts ongeveer 10% van ALS door de mutatie veroorzaakt. Dit
maakt een nauwkeurige historische controlepopulatie essentieel gezien het
aannemelijk is dat er in de toekomst door kleine aantallen er geen
placebo-gecontroleerde studie kan plaatsvinden.
Om gereed te zijn voor komende therapeutische onderzoeken moeten we de
gedetailleerde karakterisering van de C9orf72 patiënten starten.

Het doel van het onderzoek is het natuurlijk beloop van C9orf72 ALS vast te
stellen en te begrijpen hoe de grootte van de repeat expansies van C9orf72
correleert met de progressie van de ziekte. De zes centra zullen:

1. a. In totaal 60 C9orf72 ALS patiënten en dragers includeren met bekende
mutatie op het moment van de inclusie.
De C9 mutatie zal door een Amerikaans laboratorium geverifieerd worden.
b. (Optionele procedure): Voor iedere ingeschreven C9orf72 ALS patiënt/ drager,
zal een verzorger worden uitgenodigd om (1) Deel te nemen aan het onderzoek,
(2) Een toestemmingsformulier te ondertekenen en (3) Een reeks van ALS
Caregiver Behavioral vragenlijsten in te vullen tot bezoek nummer 7.
2. De C9orf72 hexanucleotide repeat expansie grootte in alle patiënten bepalen.
3. Het natuurlijke beloop van de ziekte in C9orf72 ALS patiënten vaststellen.
4. De mate waarin het ziekteverloop correleert met de uitbreiding de grootte
van de repeat expansies bepalen.
5. Biomarker monsters zoals bloed en liquor verzamelen.
Met de succesvolle afronding van deze studies zullen we de genotype / fenotype
correlaties in C9orf72 ALS patiënten kunnen vaststellen en daarmee de benodigde
basis hebben gelegd om klinische studies in C9orf72 positieve patiënten te
starten.

De Amerikaanse ziekenhuizen + UMC Utrecht, die deelnemen aan deze studie,
zullen C9orf72 ALS-positieve patiënten / dragers benaderen voor inclusie. In
totaal zullen ongeveer 60 patiënten geïncludeerd worden (twee jaar recruitment
gevolgd door ongeveer twee jaar follow-up).
(Optioneel): Voor elke ingeschreven C9orf72 ALS deelnemer, zal een verzorger
ook worden uitgenodigd om een reeks van ALS Caregiver Behavioral vragenlijsten
in te vullen van het screening bezoek tot en met bezoek 7.

Expansie grootte bepaling
In de 60 patiënten zullen we de grootte van de repeat expansies in erytrocyten
door middel van Southern Blot bepalen
We zullen eventuele verandering van expansie grootte testen door monsters
afgenomen tijdens bezoek 3 en 7 te vergelijken.

Correleren Uitbreiding Grootte met fenotype
Nadat we 6 maanden fenotype gegevens verzameld hebben, zullen er begonnen
worden met het correleren van fenotype met de grootte van de repeat expansies.

C9ORF2 patiënt / drager:

Bloedafname
Waarschijnlijk: De bloedafname kan ongemakkelijk zijn en blauwe plekken kunnen
ontstaan. Sommige mensen worden licht in het hoofd.
Zelden: Er is een klein risico van infectie op de plaats van de bloedafname.

Lumbaalpunctie
Waarschijnlijk (Mild): Milde pijn en / of druk tijdens de procedure; blauwe
plekken; lokale zwelling.

Minder waarschijnlijk (Mild): Alle voorzorgsmaatregelen worden genomen om dit
risico te minimaliseren. De lumbaalpunctie zal worden uitgevoerd door ervaren
artsen speciaal opgeleid om deze techniek uit te voeren. Het risico op
hoofdpijn wordt geminimaliseerd door de patiënt na de lumbaalpunctie 30 minuten
op zijn of haar rug te laten liggen.

Gedurende de de lumbaalpunctie en tijdens de rustperiode na de lumbaalpunctie,
zal een verpleegkundige of arts bij de patiënt blijven. Als hoofdpijn optreedt
is dit meestal mild en duurt dit 0-2 dagen. De hoofdpijn kan echter ernstig
zijn en tot een week duren indien er geen bloodpatch wordt verricht (eigen
bloed geïnjecteerd op de plaats van de lumbaalpunctie)
Indien de patiënt ernstige hoofdpijn heeft na de lumbaalpunctie, raden wij een
bloodpatch aan. Deze bloodpatch zal kosteloos verricht worden. Indien de
patiënt een bloodpatch/zorg ontvangt van een andere instelling worden de
eventueel gemaakte kosten niet vergoed.

Zelden: 1. infectie als gevolg van de lumbaalpunctie. Het risico van dergelijke
infectie is extreem laag en is niet groter dan na venapunctie
2. Verworven intraspinale epidermoïde tumor: Deze complicatie is uiterst
zeldzaam (en meldingen van epidermoïde tumoren bij volwassenen zijn zeldzaam)
en is een aandoening waarbij huid fragmenten ingebracht zijn in het
wervelkanaal ten tijde van de lumbale punctie en vervolgens gaan groeien. Deze
complicatie doet zich meestal door het gebruik van een spinale naald zonder
stilet.
Onze studie maakt gebruik van spinale naalden met stilet.

Verzorger (van C9ORFf72 patiënt): Invullen van de ALS Caregiver Behavioral
Questionnaire:
Waarschijnlijk / Mild: De verzorger kan een deel van de vragen persoonlijk
vinden of ongemakkelijk vinden om te beantwoorden.

Deelname aan het onderzoek heeft geen direct voordeel voor de patiënt.