Effectiviteit van fosfomycine versus nitrofurantoine in Nederlandse risicogroepen met een ongecompliceerde urineweginfectie: een pilot studie (Uri-weg studie)

Steeds meer urineweginfecties bij huisartspatiënten worden veroorzaakt door
Extended Spectrum Beta Lactamases (ESBLs). In 2013 was in ISIS-AR 3% van alle
(E.coli) urine isolaten bij huisartspatiënten ESBL positief. Observationele
studies lieten eerder al een significante stijging van ESBL (E. coli)
prevalentie zien (van 0.1% in 2006 naar 1.0% in 2009) in urinemonsters bij
huisartspatiënten met een cystitis. Momenteel wordt bij gezonde niet-zwangere
vrouwen (vanaf 12 jaar) met een cystitis (zonder weefselinvasie) niet langer
trimethoprim maar nitrofurantoïne als eerste keus voorgeschreven. Fosfomycine
en trimethoprim worden nu respectievelijk als tweede en derde keus
voorgeschreven. Bij patiënten met een verhoogd risico op een gecompliceerd
beloop is de eerste keus nitrofurantoïne en de tweede keus
amoxicilline/clavulaanzuur (bij zwangere vrouwen) of trimethoprim (bij overige
risicogroepen). Fosfomycine is bij deze risicogroepen nog niet opgenomen in het
empirische antibiotica beleid ondanks zijn lage resistentie en goede
genezingspercentages, mede omdat hier in risicogroepen weinig wetenschappelijke
onderbouwing voor is. In een recente review is het effect (microbiologische
eradicatie) van fosfomycine in vergelijking tot andere eerste keus middelen
(waaronder fluoroquinolonen, trimethoprim en nitrofurantoïne) al aangetoond bij
patiënten met een cystitis uit een niet-risicogroep. Men zag bij fosfomycine
ten opzichte van nitrofurantoïne (en andere antibiotica) een vergelijkbare
microbiologische eradicatie met minder bijwerkingen. Hetzelfde effect zag men
bij risicogroepen (waaronder zwangere en mannen). Helaas was de kwaliteit van
deze studies laag en was het effect niet bepaald t.o.v. nitrofurantoïne, dat nu
als eerste middel wordt voorgeschreven in Nederland. Om o.a. deze vragen te
kunnen beantwoorden is het uitvoeren van een gerandomiseerde trial voor de NHG
gedefinieerde risicogroepen noodzakelijk.

Het bepalen van de microbiologische en klinische genezing na 14 dagen.

Deze studie zal worden opgezet als een pilot studie (open-label gerandomiseerde
klinische trial). De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten die zich
presenteren bij hun huisarts met tekenen van een urineweginfectie zonder
tekenen van weefselinvasie en behoren tot een NHG gedefinieerde risicogroep.
NHG risicogroepen zijn: mannen, zwangeren, patiënten met diabetes mellitus of
een verminderde weerstand, patiënten met een verblijfskatheter en patiënten met
bestaande afwijkingen aan nieren of urinewegen. Wanneer deze patiënten zich met
klachten van een ongecompliceerde urineweginfectie (pijnlijke of branderige
mictie, toegenomen mictiefrequentie, loze aandrang, hematurie, onderbuikspijn)
melden bij de huisarts en waarbij de diagnose urineweginfectie zal worden
gesteld aan de hand van de door de NHG standaard geadviseerde procedure
(dipstick-test, dipslide, (plas)klachten, sediment en/of kweek) zal de patiënt
worden gevraagd mee te doen aan het onderzoek. Drie huisartsenpraktijken zullen
meedoen aan dit onderzoek (allen gevestigd op één locatie) en aan de patient
informed consent vragen. De deelnemende patienten worden gerandomiseerd in één
van beide behandelarmen. Vervolgens worden plasklachten, testresultaten en
demografische gegevens geregistreerd (online CRF), er wordt een urinemonster
ingezonden naar het microbiologisch laboratorium en op kweek gezet. Patiënten
worden behandeld met fosfomycine (1 maal daags, 3 gram) of nitrofurantoine (7
dagen; 2 maal daags 100 mg) op basis van de randomisatie uitslag. De huisarts
schrijft dit recept uit en de medicatie wordt afgehaald bij een apotheek naar
keuze. Gedurende 14 dagen zullen de patiënten een dagboekje bijhouden waarbij
zij dagelijks hun (plas)klachten en eventuele bijwerkingen beschrijven. Mochten
de klachten tussentijds verergeren, dan wordt geadviseerd contact op te nemen
met de huisarts. In het geval van bijwerkingen of verergering van de symptomen
en in elke andere situatie heeft de huisarts de mogelijkheid om een behandeling
naar keuze voor te schrijven. Deze situaties zullen worden gedefinieerd als
*failures*. Na 14 dagen zal de patiënt terugkeren op de huisartspraktijk en zal
een controle urinemonster worden ingestuurd naar het microbiologisch
laboratorium en op kweek worden gezet. Tevens zal nog een korte vragenlijst
worden afgenomen over de plasklachten op dat moment (online CRF). Gedurende de
14 dagen zullen patiëntupdates met betrekking tot deze ziekteperiode worden
geregistreerd door de huisarts. De details betreffende patiënten *lost-
to-follow-up* zullen eveneens worden geregistreerd. Tevens wordt aan de
huisartsen gevraagd om het aantal geschikte patiënten dat besluit om niet deel
te nemen te noteren, zonder registratie van persoonlijke gegevens. De
microbiologische en klinische genezing van beide behandelarmen zal worden
vergelijken na 14 dagen.

Fosfomycine (1 dag, 1 maal 3 gram) of nitrofurantoine (7 dagen; 2 maal daags 100 mg) op basis van de randomisatie uitslag

Complicaties zijn nooit helemaal uit te sluiten. Echter, beide groepen worden
behandeld met geregistreerde antibiotica voor de te onderzoeken indicatie
(ongecompliceerde urineweginfectie). Door de exclusie criteria zo te stellen
wordt getracht de complicaties zo klein mogelijk te houden.
Exclusie:
De patiënt is bekend met nierfalen (MDRD < 60 ml/ml).
De patiënt is in het afgelopen jaar behandeld voor een urineweginfectie met
resistentie tegen nitrofurantoine of fosfomycine.
De patiënt is bekend met eerdere complicaties door nitrofurantoine of
fosfomycine (denk aan allergische reacties, neuropathie, long/lever reacties
en/of overgevoeligheid).
De patiënt is bekend met een G6PD-deficiëntie, fructose-intolerantie,
glucose-galactose-malabsorptie, sucrase-isomaltase-insufficiëntie, acute
porfyrie en/of jicht.
De patiënt wordt gedialyseerd, behandeld met andere antibiotica en/of gebruikt
alkaliserende middelen.
De patiënt is zwanger en bevindt zich in het eerste trimester (week 1 t/m 13)
of bevindt zich in de periode vlak voor/tijdens de bevalling.
De patiënt is niet wilsbekwaam.

Daarnaast is er buiten Nederland al voldoende ervaring opgedaan met fosfomycine
in risicogroepen (waaronder mannen en zwangeren). Een recent uitgevoerde review
[Falagas, 2010) concludeerde dat bijwerkingen bij zwangere vrouwen significant
minder voorkwamen bij behandeling met fosfomycine ten opzichte van de
comparators (waaronder cefuroxim, pipemidic acid, ceftibuten and
amoxicilline/clavulaan zuur). Daarnaast concludeert de laatste editie van drugs
in pregnancy and lactation dat fosfomycine gebruikt kan worden in alle
trimesters van de zwangerschap zonder nadelige gevolgen voor zowel foetus als
kind, en daarom als een laag risico voor zwangere vrouwen kan worden
geclassificeerd. Daarnaast was de microbiologische eradicatie in vergelijking
met de comparators in de eerder genoemde review vergelijkbaar.

Het invullen van het dagboekje en het inleveren van de controle urine (anders
dan standaard) neemt minimale tijd in beslag en wordt niet gezien als een groot
nadeel voor de patiënt. Deze studie geeft inzicht in de effectiviteit (zowel
klinisch als microbiologisch) van fosfomycine. Met de stijgende resistentie
cijfers is het belangrijk voldoende reserve middelen te hebben die net zo goed
werkzaam zijn als eerste-lijns middelen.