Op basis van CYP3A4*22 genotype doseren van tyrosine-kinase remmers bij patiënten met kanker: een nieuwe manier van gepersonaliseerde therapie.

CYP3A4 maakt deel uit van de CYP enzym familie welke verantwoordelijk is voor
het metabolisme van 45-60% van de voorgeschreven medicijnen.(3) Van de vele
verschillende soorten CYP enzymen komt CYP3A4 verreweg het meeste voor.

In 2011 was Wang et al. de eerste die een nieuw polymorfisme in het CYP3A4 gen
beschreef. Dit polymorfisme betrof het CYP3A4*22 allel. Bij dit polymorfisme is
een cytosine nucleotide (C) vervangen door een thymine nucleotide (T) in het
6e intron van het CYP3A4 gen wat uiteindelijk resulteert in verminderde CYP3A4
activiteit in de lever. Bij aanwezigheid van het CYP3A4*22 allel ontstaat er
een splice variant waarbij verkort CYP3A4 mRNA ontstaat. Dit resulteert in
verminderde productie van functioneel enzym van CYP3A4. Zhou et al. beschrijft
een allel frequentie van het CYP3A4*22 polymorfisme van 5,0% bij Europeanen,
<0,1% bij Afrikanen, 0% bij Oost-Aziaten, 0,6% bij Zuid-Aziaten en 2,6% bij
Amerikanen.

In de afgelopen jaren zijn er meerdere studies uitgevoerd bij patiënten
gediagnosticeerd met kanker waarbij er gekeken is naar de invloed van CYP3A4*22
op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door
CYP3A4. Uit een analyse uitgevoerd bij patiënten behandeld met de tyrosine
kinase remmer (TKI) sunitinib blijkt dat er sprake is van een 22,5% mindere
klaring bij patiënten met CYP3A4*22.(1) Een andere studie toont aan dat
patiënten met CYP3A4*22 significant en klinisch relevante lagere klaring, en
dus een hogere blootstelling, hebben van de TKI pazopanib. Tevens bleek uit
simulaties die uit zijn gevoerd in deze studie dat dalconcentraties meer dan
50% hoger zijn bij CYP3A4*22 dragers.

Kortom, in eerdere studies is aangetoond dat CYP3A4*22 resulteert in een lagere
klaring van TKI*s gemetaboliseerd door CYP3A4 en zelfs kan leiden tot verhoogde
blootstelling indien een medicament wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.Een
verhoogde blootstelling kan leiden tot een verhoogde kans op bijwerkingen.
Hierdoor kan kwaliteit van leven worden ingeleverd bij een patiënt. Tevens is
er een kans dat de therapie vroegtijdig wordt gestopt vanwege de bijwerkingen
die worden ervaren. Als blijkt dat CYP3A4*22 dragers minimaal dezelfde
blootstelling bereiken bij een 75% dosering zou dit ervoor kunnen zorgen dat
patiënten nog steeds een effectieve behandeling ondergaan, maar waarbij de kans
op bijwerkingen is verminderd.

Het doel van de studie is om aan te tonen dat ondanks een 25-33% dosisreductie
de blootstelling in patiënten die drager zijn van het CYP3A4*22 niet lager zal
zijn dan de blootstelling van wild type patiënten behandeld met een 100%
dosering. Als blijkt dat CYP3A4*22 dragers minimaal dezelfde blootstelling
bereiken bij dosisredutcie zou dit ervoor kunnen zorgen dat patiënten nog
steeds een effectieve behandeling ondergaan, maar waarbij de kans op
bijwerkingen is verminderd.

Prospectieve multi-center niet-gerandomiseerde non-inferiority interventie
studie.

Patienten die na farmacogenetische analyse CYP3A4*22 drager (homozygoot of heterozygoot) blijken te zijn starten met een dosisreductie van 25-33%. Patienten die na farmacogenetische analyse geen CYP3A4*22 drager blijken te zijn starten met de reguliere dosering volgens het label. Na 3-4 wordt een farmacokinetisch sample afgenomen.

Deelnemers ondergaan 2 venapuncties in het kader van de studie (meestal
gecombineerd met routinebloedafnames). Venapuncties kunnen leiden tot lokale
irritatie en/of hematoomvorming.

CYP3A4*22 dragers krijgen een dosisreductie waardoor de blootstelling verlaagd
is ten opzichten van als deze CYP3A4*22 dragers een normale dosering
ontvangen.Dit kleine risico is geoorloofd omdat:
- CYP3A4*22 hebben volgens de huidige literatuur een hogere blootstelling dan
wildtype patiënten. De hypothese is daarom dat ondanks dat er een dosisreductie
plaatsvindt er toch niet een lagere blootstelling ontstaat binnen de CYP3A4*22
vergeleken met de wildtype patiënten behandeld volgens het label.
- De dosisreductie duurt maximaal 4 weken in de studie wat een korte periode is.
- Dosisreducties worden in de klinische praktijk vaak uitgevoerd.
- Uit de labels blijkt dat de exposure van de medicatie waarmee de studie wordt
uitgevoerd met 25% wordt verhoogd als CYP3A4 sterk medicamenteus wordt
geinhibeerd. Dit effect op exposure verwachten wij dus ook door de CYP3A4*22
variant.
- De verwachting is tevens ernstige toxiciteit te voorkomen met deze
interventie zonder effectiviteit te verliezen.
- Na het eind van de studie is de behandelaar weer vrij zijn dosering te
bepalen naar zijn mening.

Door de farmacogenetische analyse zou de start van therapie mogelijk iets
vertraagd kunnen worden (max één week). Uitstel van start therapie minimaal
aangezien farmacogenetische analyse 1x per week wordt uitgevoerd. Hierdoor is
de periode van maximale uitloop kort en onwaarschijnlijk om klinisch relevant
te zijn. Tevens is er tussen eerste contact en start therapie nog een
multidisciplinair overleg over de behandeling. In deze tijd kan de analyse al
in worden gezet.