Een fase I/II studie om de veiligheid en haalbaarheid van twee-modaliteiten imaging met Indium-111-DOTA-labetuzumab-IRDye800CW in patienten met peritoneaal gemetastaseerd colorectaal carcinoom vast te stellen

Door behandeling met cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme
intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) kan overleving sterk verbeterd worden
bij patiënten met peritonitis carcinomatosa van colo-rectale origine zonder
overige metastasen. Echter zijn de conventionele imaging technieken die
gebruikt worden niet sensitief en specifiek genoeg om pre-operatief een
betrouwbare inschatting te maken van de intraperitoneale tumor load
(prognostisch belangrijke factor). De enige manier om dit goed te weten te
komen is door tijdens de operatie de intraperitoneale ruimte te inspecteren.
Wanneer de tumor load te groot is, is de operatie (CRS en HIPEC)
gecontraindiceerd. Hierdoor krijgt ongeveer 13% van de patienten een
laparatomie van de processus xyphoideus tot os pubis, terwijl ze geen verdere
behandeling krijgen. Door een verbetering van pre-operatieve imaging van het
abdomen door middel van een indium-111-gelabeled antilichaam labetuzumab dat
specifiek bindt aan CEA expresserende cellen(colorectaal carcinoom+metastasen)
en SPECT/CT, zou in deze 13% van patienten een onnodige zware ingreep kunnen
worden voorkomen.
Ten tweede zijn tijdens de operatie vaak littekenweefsel of adhesies aanwezig
in de peritoneale holte (door eerdere chirurgie). Hierdoor is het onderscheid
tussen gezond en maligne weefsel soms moeilijk te maken. Met behulp van aan
labetuzumab gekoppeld IRDye800CW (nabij infrarode kleurstof) en een
fluorescentiecamera kan potentieel een duidelijker onderscheid gemaakt kunnen
worden tussen gezond en maligne weefsel. Tevens kan er met een gammadetector
globaal gezocht worden naar maligne laesies doordat er ook indium-111 aan
labetuzumab gekoppeld wordt Dit kan er voor zorgen dat er een preciezere
resectie plaatsvindt van maligne weefsel (prognostisch gunstig).

Primaire doelen: Het bepalen van de haalbaarheid, precisie en veiligheid van
een pre-operatieve SPECT/CT scan en intraoperatieve fluorescente imaging na
toediening van Indium-111-labetuzumab-IRDye800CW in patienten met peritonitis
carcinomatosa van colorectale origine die gepland zijn voor cytoreductieve
chirurgie en HIPEC.

Secondaire doelen: Het bepalen of er extra maligne laesies (peritoneale
metastasen) gezien kunnen worden met fluorescentie imaging ná de standaard
cytoreductieve chirurgie. Bepalen of er een correlatie is tussen localisatie
van het dual-labeled antilichaam en CEA expressie in tumor en gezond weefsel
(immunohistochemie + fluorescentie van histologische preparaten). Tevens zal de
grove klaring uit het bloed (over dagen) van 111In-labetuzumab-IRDye800CW
bepaald worden.

De studie is een single centre, opel label en single arm interventie studie.
Patiënten ontvangen een enkele intraveneuze dosis 111In-labetuzumab-IRDye800CW
(100 MBq). Een eiwit dosis schatting zal gedaan worden om de optimale dosis van
het dual labeled antilichaam voor intraoperatieve dual modality imaging te
bepalen. Hiertoe zullen de eerste 9 patiënten een enkele intraveneuze dosis van
2, 10 of 50 mg 111In-labetuzumab-IRDye800CW (100 MBq krijgen. Er zullen vijf
patiënten per dosisniveau worden geincludeerd. Na het bepalen van de optimale
dosis, zullen de 14 opvolgende patiënten de laagste dosis die nog optimale
fluorescente image karakteristieken heeft toegediend krijgen.
Op dag 4 of 5 na antilichaam injectie zal er een SPECT/CT scan van thorax en
abdomen gemaakt worden. Hierop zal de Peritoneale Kanker Index (PCI) gescoord
worden door twee onafhankelijke nucleair geneeskundigen.
Eén of twee dagen na de scan zal de operatie plaatsvinden. Deze bestaat uit de
standaard chirurgische resectie van intraperitoneale tumoren, uitgebreid met
fluorescentie imaging en image-gestuurde chirurgie. Na het afronden van de
standaard chirurgische resectie(s) zal de peritoneale holte onderzocht worden
voor residu tumor weefsel met de fluorescentie camera. Extra gevonden laesies
zouden naar beoordeling van de operateur, indien verdacht voor maligniteit,
verwijderd kunnen worden. Hierna volgt de standaard HIPEC procedure. Na de
operatie zullen de chirurgische preparaten microscopisch geanalyseerd worden,
immunohistochemisch (CEA expressie) en dmv gamma counting om quantitatief de
uptake van het radiolabeled antibody te bepalen. Complicaties zullen
bijgehouden worden en een schatting van de klaring van de tracer uit het bloed
zal gebeuren door op verschillende (zo min mogelijk belastende) tijdpunten na
injectie bloed af te nemen.

De risico's die samenhangen met intraveneuze toediening van het antilichaam
zijn erg klein. Radiogelabeled labetuzumab preparaten zijn al toegediend aan
meer dan honderd patiënten met doses tot 100mg per patiënt zonder significante
of klinisch relevante toxiciteit, alleen milde allergische reacties zijn
opgetreden. Toxiciteit testen in ratten en muizen zijn gedaan met IRDye800CW en
IRDye800CW gekoppelde antilichamen en er zijn geen adverse events geobserveerd.
In niet humane primaten is een kleine toename in QTc-interval gezien na
toediening van cetuximab-IRDye800CW. Dit is naar alle waarschijnlijkheid een
cetuximab-gemedieerd effect en er is geen QTc-verlenging geoberveerd in
klinische trials met IRDye800CW-geconjugeerd girentuximab of bevacizumab
(momenteel meer dan 70 patienten in Radboudumc en UMC Groningen).

Injectie van het dual gelabelede antilichaam zal plaatsvinden ongeveer 7 dagen
voor de operatie. De patient wordt hierbij en hierna gedurende 3 uur
gemonitored (vitale parameters), tevens worden er 1x3ml en 1x 1ml bloedsamples
genomen uit een intraveneuze catheter voor veiligheid en intraveneuze
dosisberekening.
Patiënten zullen een thoraco-abdominale SPECT/CT scan krijgen (60min), 4-5
dagen na injectie van Indium-111-labetuzumab-IRDye800CW. Hierbij zullen drie
3ml blood monsters genomen worden om veiligheid(hemocytometrie, lever en
nierfunctie en intraveneuze dosis te bepalen. De effectieve radiatie dosis van
een 100MBq indium-111 gelabeled IgG labetuzumab-IRDye800CW zal 22mSv zijn. Voor
de chirurg is de totale berekende dosis 180 microSv per jaar (index jaardosis
0.18). Inachtgenomen dat de patient in de categorie gemetastaseerde ziekte
valt, is de dosis accepabel volgens de IRCP 62.
Op de dag van de operatie zal fluorescentie imaging gebruikt worden tijdens de
operatie. Dit is geen extra risico of belasting voor de patient.
Image-guided chirurgie met gebruik van tumor-targeting dual label antilichamen
zou oncologische chirurgie significant, maar bovendien ook klinisch relevant
kunnen verbeteren, daarom is deze studie gerechtvaardigd.