Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab evalueren bij patiënten met RRMS, die een suboptimale respons vertonen op een adequate kuur met ziektemodificerende behandeling.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
WERKZAAMHEID DOELSTELLING
De primaire doelstelling van dit onderzoek is om de werzaamheid van ocrelizumab
600 mg intraveneus (IV) toegediend elke 24 weken te bepalen op basis van het
volgende eindpunt:
- Percentage van de patiënten die geen tekenen van de ziekte-activiteit hebben
(NEDA, volgens het protocol gedefinieerd events) tijdens een 96-weekse periode.
De magnetische resonantie beeldvorming (MRI) activiteit wordt berekend op basis
van gebeurtenissen vanaf week 8 (basislijn reset) als het geneesmiddel volledig
actief is.
De definitie van een protocol gedefinieerde gebeurtenis van ziekteactiviteit is
het optreden van tenminste één van de volgende criteria tijdens het gebruik van
ocrelizumab:
* -Een terugval zoals hieronder gedefinieerd**
* -24 weken bevestigde progressie van mobiliteit gebaseerd op verhogingen van
de Expanded Disability Status Scale (EDSS) tijdens de behandeling met
ocrelizumab
* -Een T1 gadolinium (Gd) -Enhanced laesie na week 8 *
-Een nieuwe en / of vergroten T2 hyperintense laesie op MRI na week 8
vergeleken met de MRI van week 8
**Een protocol gedefinieerde MS terugval is een optreden van nieuwe of
verergering van neurologische symptomen te wijten aan MS, dat voldoet aan de
volgende criteria:
* -De symptomen moeten > 24 uur aanhoudenen mogen niet toe te schrijven zijn
aan verstorende klinische factoren (zoals koorts, infectie, letsel,
bijwerkingen van medicijnen)
* -Symptomen worden voorafgegaan door neurologische stabiliteit gedurende ten
minste 30 dagen
* -De symptomen moeten gepaard gaan met nieuwe objectieve neurologische
verslechtering bepaald met een tijdige EDSS / functionele systeem Score (FSS)
beoordeling, in overeenstemming met een toename van ten minste:
* ** 0,5 punten op EDSS-schaal
* *of * 2 punten op een van de volgende FSS
schalen: piramidaal, ambulation, cerebellum, hersenstam, sensorisch of zicht
* *of * 1 punt op twee of meer van de volgende
FSS schalen: piramidaal, ambulation, cerebellum, hersenstam, sensorische of
zicht
VEILIGHEIDSDOELSTELLING
De veiligheidsdoelstelling voor deze studie is de veiligheid en
verdraagbaarheid van ocrelizumab 600 mg IV toegediend elke 24 weken te
evalueren op basis van de volgende eindpunten:
- Hoeveelheid en de aard van de bijwerkingen
- Wijzigingen in de vitale functies, fysieke en neurologisch onderzoek,
klinisch laboratorium resultaten, lokaal beoordeeld MRI voor de veiligheid
(niet-MS CNS pathologie) en co-medicatie (inclusief pre-medicijnen en
medicijnen die worden gebruikt tijdens en na ocrelizumab toediening).
Secundaire uitkomstmaten
Het secundaire doel van dit onderzoek is om de werkzaamheid van ocrelizumab 600
mg IV toegediend elke 24 weken op basis van de volgende eindpunten evalueren:
-Het aantal patiënten vrij van een protocol gedefinieerde geval van
ziekte-activiteit gedurende een periode van 24 weken en een periode van 48 weken
-de tijd tot eerste protocol gedefinieerde geval van ziekte-activiteit
-verandering in EDSS vanaf baseline tot week 96
-Proportie patiënten die, over een 96-weekse periode, Confirmed Disability
Improvement (CDI) Confirmed Disability Progression (CDP) of stabiele ziekte
heeft (dat wil zeggen noch CDI noch CDP).
-Aantal protocol gedefinieerde terugvallen in week 96 op jaarbasis
-De tijd tot aan het begin van het eerste protocol gedefinieerde terugval
-De tijd tot aan het begin van de 24 weken CDP *
-De tijd tot aan het begin van de eerste nieuwe en / of vergroting T2 laesie
-Totaal aantal T1 Gd-versterkte laesies gedetecteerd door de hersenen MRI in de
weken 24, 48 en 96
-Verandering in totaal T2 laesie volume gedetecteerd door de hersenen MRI vanaf
de basis lijn visite tot week 96
-Volume en aantal nieuw en/of vergroten T2 hyperintense laesie vanaf de basis
lijn visite tot weken 24, 48 en 96
-Verandering in T1 hypo-intense volume van baseline tot weken 48 en 96
-Verandering in de hersenen volume van de uitgangswaarde gemeten in de weken
24, 48 en 96
-Verandering vanaf de basislijn visite in cognitieve prestaties in week 48 en
week 96, zoals gemeten middels de BICAMS (Brief International Cognitive
Assessment voor Multiple Sclerose)
VERKENNENDE EFFICACY DOELSTELLINGEN
De verkennende doelstelling voor werkzaamheid van deze studie is om de
effectiviteit van ocrelizumab 600 mg IV gegeven om de 24 weken verder te
beoordelen door het monitoren van de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO)
met betrekking tot de kwaliteit van leven (KvL), tevredenheid over de
behandeling en andere eindpunten of analysest:
* Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS) -29 (MS-specifieke KvL vragenlijst)
* Ttevredenheids vragenlijst voor de behandeling met medicatie (TSQM II)
* Patiënt gerapporteerde uitkomst: SymptoMScreen
* MRI en klinische resultaten bij 6 maanden en 1 jaar
* Voorspellers van NEDA en associatie tussen NEDA en handicap of andere
werkzaamheidheids parameters
* De ernst van de terugval (ziekenhuisopname voor MS-relaps, gebruik van
corticosteroïden, de resterende handicap)
* Tewerkstellingsstatus (WPAI)
* Deel van de patiënten die NEDA hebben, volgens het protocol gedefinieerd
gebeurtenissen tijdens een 96-weekse periode en vanaf de baseline
Achtergrond van het onderzoek
Deze studie is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab te
onderzoeken bij patienten met 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS)
die een suboptimale respons vertonen op een adequate kuur met
ziektemodificerende behandeling. Men spreekt van 'relapsing remitting' omdat
deze vorm van MS gepaard gaat met aanvallen ('relapse') van
ziekteverschijnselen en vervolgens weer een herstelfase ('remitting').
Ocrelizumab, is een recombinant gehumaniseerd antilichaam dat zich hecht aan
B-cellen, waarvan wordt aangenomen dat ze een rol spelen bij MS.
Doel van het onderzoek
Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab evalueren bij
patiënten met RRMS, die een suboptimale respons vertonen op een adequate kuur
met ziektemodificerende behandeling.
Onderzoeksopzet
Deze studie is een prospectieve, multicenter, open-label onderzoek naar de
werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab bij patiënten met RRMS die een
suboptimale respons geven op een adequate kuur met ziektemodificerende
behandeling. De eerste dosis ocrelizumab worden toegediend als twee 300-mg
infusies (600 mg totaal) gegeven in 14 dagen tijd (d.w.z. dag 1 en 15), gevolgd
door een 600-mg infusie elke 24 weken voor de onderzoeksduur.
Patiënten worden elke 24 weken beoordeeld op effectiviteit en veiligheid. Het
onderzoek zal bestaan **uit de volgende periodes:
* -Screening periode: Tot 4 weken
* -Behandeling periode: Open-label behandelingsperiode van 96 weken (laatste
dosis toegediend in week 72)
* -Een follow-up periode van ten minste 2 jaar, die onafhankelijk is van de
voorgaande ziektemodificerende behandeling
Follow-up Periode: Patiënten die de behandeling vroegtijdig staken zullen
worden gevolgd gedurende ten minste 96 weken na de laatste infusie van het
onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die de 96 weken behandeling periode voltooien
en, die in overleg met hun behandelend neuroloog, besluiten niet verder te gaan
in een aparte lange termijn extensie (LTE) studie zullen worden gevolgd
gedurende ten minste 96 weken na het einde van de behandeling periode.
Patiënten bij wie het B-cellen aantal te laag is na 96 weken van de follow-up
periode zullen continueren met bezoeken om de 24 weken, en telefonische
contacten om de 8 weken, totdat het B-cellen aantal weer normaal is (Langdurig
B-cel monitoring). Als de patiënten andere B-cel gerichte therapieën ondergaan,
dan zal de follow-up periode worden gestopt bij 96 weken, ongeacht hun B-cel
telling.
Een gestructureerd telefonisch interview zal door het ziekenhuis personeel om
de 8 weken tussen de studiebezoeken worden uitgevoerd tijdens de behandeling en
follow-up. Dit om informatie te verzamelen en eventuele veranderingen in de
gezondheidstoestand van de patiënt te identificeren, wat een ongepland bezoek
rechtvaardigd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan deze studie zullen behandeld worden met ocrelizumab volgens het studie specifieke schema zoals beschreven in bijlage 1 (schedule of assessments: screening through the end of treatment period) en 2 (follow-up schedule of assessments) van het protocol. Patienten krijgen in 2 jaar tijd 4 keer studie medicatie toegediend waarbij de eerste dosering over 2 giften wordt verdeeld met een tussenpose van 14 dagen.
Inschatting van belasting en risico
PML
PML is een belangrijke potentiële risico voor ocrelizumab. Het is enkel gemeld
bij ocrelizumab bij reeds aanwezige PML risico, en kwam met name voor vanwege
een eerdere behandeling met natalizumab.
OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES
Geen overgevoeligheidsreacties op ocrelizumab werden gemeld in de
gecontroleerde klinische studies.
Overgevoeligheid is moeilijk te onderscheiden van infusie gerelateerde reacties
(IRR's) in termen van symptomen. Een overgevoeligheidsreactie kan tijdens een
infusie optreden, maar meestal niet tijdens de eerste infusie. Voor de
daaropvolgende infusies, zou meer ernstige symptomen , of nieuwe ernstige
symptomen, kunnen wijzen op een mogelijke overgevoeligheidsreactie. Als een
overgevoeligheidsreactie wordt vermoed tijdens de infusie, moet de infusie
onmiddellijk en definitief worden stopgezet. Patiënten met bekende IgE
gemedieerde overgevoeligheid voor ocrelizumab mogen niet worden behandeld.
VERSTOORDE RESPONS OP VACCINATIE
De mate van aantasting van de B-cel-afhankelijke humorale immuunreactie op de
neo-antigenen en polysaccharide antigenen en de klinische relevantie zijn
onbekend bij patiënten met MS.
Na behandeling met ocrelizumab gedurende 2 jaar, was het aandeel van de
patiënten met positieve antilichaamtiters tegen S. pneumoniae, bof, rubella en
varicella over het algemeen gelijk als het aandeel van de patiënten bij aanvang.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van vaccinatie bij patiënten
die ocrelizumab hebben gehad. Artsen wordt aangeraden de immunisatie status van
patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met ocrelizumab te
reviewen. Patiënten die een vaccinatie nodig hebben, moeten deze ten minste 6
weken krijgen voorafgaand aan de start van ocrelizumab.
De veiligheid van immunisatie met levende of levend-verzwakt virus, na
ocrelizumab therapie is niet onderzocht en vaccinatie met levende verzwakte of
levende vaccins wordt niet aanbevolen als B-cellen zijn uitgeput.
MALIGNITEITEN WAARONDER BORSTKANKER
In gecontroleerde onderzoeken bij multiple sclerose kwamen kankervormen,
inclusief borstkanker, vaker voor bij met ocrelizumab behandelde proefpersonen.
De frequentie ligt echter binnen de frequentie van kanker in de
patiëntenpopulatie met multiple sclerose. Proefpersonnen zouden de lokale
standaard screeningspraktijken voor borstkanker moeten volgen.
NEUTROPENIE
Bij sommige patiënten die voor MS met ocrelizumab werden behandeld is melding
gemaakt van neutropenie. Dit had geen medische gevolgen en hiervan is niet
bevestigd dat het verband hield met ocrelizumab.
BIJWERKINGEN DIE VERBAND HOUDEN MET HET GEBRUIK VAN CORTICOSTEROÏDEN
Vóór elk infuus met het onderzoeksmiddel krijgt de proefpersoon een lage dosis
methylprednisolon toegediend, via een infuus in een ader. Dit verkleint
namelijk de kans dat de proefpersoon last krijgt van overgevoeligheidsreacties
op het infuus met het onderzoeksmiddel (infusiegerelateerde reacties). Als
corticosteroïden in een hoge dosering worden gebruikt, kunnen ze bijwerkingen
veroorzaken. Voorbeelden daarvan zijn verhoogde bloeddruk,
stemmingsveranderingen, verminderde weerstand tegen infecties, en avasculaire
necrose van de heup.
BIJWERKINGEN DIE VERBAND HOUDEN MET HET GEBRUIK VAN ANTIHISTAMINICA
Afhankelijk van het type antihistamine dat de proefpersoon krijgt, kan hij/zij
bepaalde tijdelijke bijwerkingen krijgen. Voorbeelden daarvan zijn sufheid,
misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en allergische reacties zoals huiduitslag.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd 18-55 jaar, inclusief
- Een ziekteduur van <10 jaar, vanaf het eerste symptoom. Als de datum van het eerste symptoom onbekend is, dan dient de diagnoa van RRMS <= 5 jaar te zijn, bevestigd volgens de herziene McDonald 2010 criteria
- - Behandeling met niet meer dan twee eerdere disease modifying behandelingen (DMT) en de stopzetting van de meest recente DMT was te wijten aan een gebrek aan werkzaamheid
- Suboptimale ziektebestrijding, terwijl op een DMT
- EDSS van 0,0-4,0, inclusief, bij screening
- Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptie methode tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studie drug
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) of een voorgeschiedenis van primaire progressieve of progressieve relapsing MS
- Onvermogen om een **MRI te voltooien
- Bekende aanwezigheid van andere neurologische aandoeningen
Exclusie criteria gerelateerd aan algemene gezondheid
- Eventuele bijkomende ziekte die chronische behandeling met systemische corticosteroïden of immunosuppressiva vereisen tijdens de duur van het onderzoek
- Geschiedenis van of huidig actief primaire of secundaire immunodeficiëntie
- Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerd -of muizen monoklonale antilichamen
- Geschiedenis van opportunistische infecties
- Geschiedenis van of bekende aanwezigheid van terugkerende of chronische infectie
- Geschiedenis van maligniteiten
- Congestieve hartfalen
- Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel, mycobacteriële infectie of andere infectie, uitgezonderd schimmelinfectie van nagelbed
Uitsluitingscriteria gerelateerd aan Medicijnen:
- De ontvangst van een levend vaccin of verzwakt levend vaccin binnen 6 weken voor de basislijn bezoek
- Behandeling met enig experimenteel middel binnen 24 weken voor screening (Bezoek 1) of vijf halfwaardetijden van het experimentele geneesmiddel (als dat langer is) of behandeling met enige experimentele procedures voor MS
- Contra-indicaties of intolerantie voor orale of IV corticosteroïden, afhankelijk van het land label, met inbegrip van a) Psychose nog niet gecontroleerd door een behandeling; b) Overgevoeligheid voor de bestanddelen
- Vorige behandeling met B-cel gerichte therapieën (dat wil zeggen, rituximab, ocrelizumab, atacicept, belimumab of ofatumumab)
- Systemische corticosteroïden binnen 4 weken voorafgaand aan de screening
- Eventuele eerdere behandeling met alemtuzumab (Campath / MabCampath / Lemtrada), cladribine, mitoxantron, daclizumab, laquinimod, total body bestraling of beenmergtransplantatie
- De behandeling met cyclofosfamide, azathioprine, mycofenolaatmofetil, ciclosporine of methotrexaat
- Vorige behandeling met natalizumab, tenzij natalizumab werd gestaakt vanwege de aanhoudende anti-natalizumab-antilichamen
- Behandeling met IV immunoglobuline (Ig) binnen 12 weken voorafgaand aan basislijn
- Vorige behandeling met investigational MS DMT die nog niet goedgekeurd was bij screening
Uitsluitingscriteria op basis van Laboratorium bevindingen:
- Positieve serum * humaan choriongonadotrofine (hCG), gemeten bij de screening
- Een positief test op hepatitis B (hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] positief of positief hepatitis B kern antilichaam [totaal HBcAb] bevestigd door een positieve viraal DNA polymerase kettingreactie [PCR]) of hepatitis C (HepCAb)
- Lymfocyten onder de ondergrens van normaal (LLN)
- CD4 <250 / µl
- Aspartaataminotransferase (AST) / serum glutaminezuur oxaalazijnzuur transaminase (SGOT) of alanineaminotransferase (ALT) / serum glutaminezuur pyrodruivenzuur transaminase (SGPT)> = 3,0 x de bovengrens van normaal (ULN)
- Aantal trombocyten <100.000 / µl (<100 × 109 / l)
- ANC <1,0 × 103 / µl
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-005597-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02637856 |
| CCMO | NL57336.056.16 |