Een fase I studie om de maximale tolereerbare dosering van wekelijks carboplatine met de Wee1 remmer AZD1775 in patienten met p53 gemuteerde solide tumoren te bepalen.

Platinum geneesmiddelen worden gebruikt in de eerste lijns behandeling van
patienten met een epitheliaal ovariumcarcinoom. Ondanks hoge overlevingskansen,
is er ook sprake van resistentie en vroege terugkeer van ziekte. AZD1775 is een
potente en selectieve remmer van Wee-1 kinase, een kinase dat het G2/M
checkpoint reguleert. Omdat veel kankersoorten een p53 gerelateerd G1
checkpoint probleem hebben, zijn ze afhankelijk van het G2 checkpoint voor DNA
herstel.
Blokkade van het G2 checkpoint zou ertoe kunnen leiden dat patienten met een
p53 gemuteerde tumor gevoeliger zijn voor anti-kanker behandelingen.

Er zijn al diverse onderzoeken gedaan naar de combinatie van AZD1775 en
carboplatine zoals de proof of concept fase II studie in patienten met p53
gemuteerd ovarium carcinoom die resistant of refractair waren voor platinum
behandeling. Deze studie liet hoopvolle anti-tumor activiteit zien en
tolereerbare bijwerkingen.

Er is recent een meta analyse verschenen van Marchetti et al waarin wordt
beschreven dat dose-dense chemotherapie voor patienten met een ovarium
carcinoom superieur is vergeleken met het standaard schema.

De hypothese van deze studie is dat met de toediening van dose-dense AZD1775 en
carboplatine in een meer frequent maar lagere dosering, de effectiviteit
verbetert met een tolereerbaar toxiciteitsprofiel.

Om de maximaal tolereerbare dosering te bepalen van wekelijks AZD1775 in
combinatie met carboplatine.

Een single-center, open label, fase 1 dosis escalatie studie.

Patienten worden wekelijks behandeld met carboplatine intraveneus de eerste dag en AZD1775 gedurende 5 doses per week (dit is 2.5 dag). De overige dagen van de week krijgen patienten geen toedieningen. Carboplatine wordt toegediend via een infuus in 30 minuten. AZD1775 zijn tabletten die patienten met water dienen in te nemen. In de daarop volgende weken zal iedere week dit zelfde schema gehanteerd worden. In geval van toxiciteiten kunnen dosis reducties worden toegepast zoals in het protocol beschreven.

Bloedafname voor farmacokinetiek en farmacodynamiek, hematologie en chemie.
Patienten kunnen carboplatine en AZD1775 toxiciteit krijgen.