Een gerandomiseerd, open-label, fase 3-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van avelumab (MSB0010718C) in combinatie met en/of na chemotherapie bij patiënten met voorheen onbehandelde epitheliale eierstokkanker

Eierstokkanker (ovarian cancer, OC) is de belangrijkste doodsoorzaak bij
gynaecologische kanker en de vijfde meest voorkomende oorzaak van overlijden
bij vrouwen. Minder dan 40% van de vrouwen die gediagnosticeerd worden met
eierstokkanker genezen.1 De incidentie van eierstokkanker neemt toe met de
leeftijd en komt het vaakst voor in het achtste levensdecennium. De mediane
leeftijd op het moment van de diagnose is 63 jaar en 70% van de patiënten
hebben de ziekte in een gevorderd stadium.2 Hoewel de overlevingsverwachtingen
op lange termijn erg hoog kunnen zijn indien de kanker vroeg wordt opgespoord
en behandeld, blijft de overleving op lange termijn bij vrouwen met een
diagnose van eierstokkanker slecht, wegens refractaire, resistente of
terugkerende ziekte. De meesten sterven dan ook binnen 5 jaar.

Carboplatine in combinatie met paclitaxel is de huidige standaardzorg bij
eerstelijnsbehandeling van epitheliale eierstokkanker (epithelial ovarian
cancer, EOC) na tumorverkleinende operatie voor patiënten in stadium IC of
hoger, en voor geselecteerde patiënten in stadium IA-B (die met hoge-graads of
heldercellige histologie). Chemotherapie wordt in totaal 6 8 cycli
toegediend.3 Volledige respons wordt bereikt bij ongeveer 75% van de
patiënten, maar de meeste patiënten bezwijken uiteindelijk aan de ziekte met
een mediane progressie-vrije overleving (PFS) van ongeveer 18 maanden. Daarom
blijft er een hoge onbeantwoorde behoefte aan nieuwere middelen met
vernieuwende werkingswijzen en combinatieregimes die het natuurlijke
ziekteverloop van de ziekte kunnen wijzigen.

Recent zien we een toenemend gebruik van het dosisintensieve eerstelijns
chemotherapieregime met wekelijks paclitaxel in combinatie met Q3W carboplatine.

De huidige standaardzorg bij eerstelijns onderhoudsbehandeling hangt af van de
regio. Sommige patiënten krijgen bevacizumab in combinatie met chemotherapie,
gevolgd door één jaar onderhoud met bevacizumab in regio's waar bevacizumab
hiervoor goedgekeurd is. Voor een belangrijk aantal nieuw gediagnosticeerde
patiënten blijft de standaardzorg een dubbele platinabevattende chemotherapie,
gevolgd door observatie.

Geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD L1, ook B7 H1 of CD274 genoemd) speelt een
gekende rol bij het onderdrukken van T celrespons. De PD 1-receptor wordt
uitgedrukt op geactiveerde CD4+ en CD8+ T-cellen. Door interactie met de
liganden ervan, PD L1 en PD L2, levert PD 1 een reeks sterk remmende signalen
om de werking van T-cellen af te remmen.

Avelumab* (MSB0010718C), een volledig humaan antilichaam van het
immunoglobuline G1 (IgG1) isotype, richt zich specifiek op PD-L1, het ligand
voor de PD-1-receptor, en blokkeert dit. In preklinische studies werd de
verbeterde antitumorwerking van een combinatie van avelumab met chemotherapieën
(gemcitabine, oxaliplatine, 5FU) aangetoond t.o.v. chemotherapie met een
enkelvoudig middel.11 Uit de eerste gegevens van de lopende studie naar
eierstokkanker, EMR 100070 001, die wordt uitgevoerd door Merck KGaA/EMD Serono
(EudraCT-nummer 2013 002834 19, NCT01772004) blijkt een totaal
responspercentage (overall response rate, ORR) van 10,7% (8/75) en stabiele
ziekte bij een bijkomend percentage van 44% (33/75) van de patiënten met
gevorderde eierstokkanker.

Uit een voorlopige subgroepanalyse blijkt een toegenomen activiteit bij
patiënten met lage tumorlast, weinig eerdere behandelingen, en
platinagevoeligheid.12 Daarom heeft avelumab het vermogen om het natuurlijke
ziekteverloop te wijzigen in de onderhoudsperiode na eerstelijns-chemotherapie,
wanneer de tumorlast klein is. Patiënten met minimale residuele ziekte worden
beschouwd als de ideale kandidaten voor immunotherapiebenaderingen bij
eierstokkanker.

Daarnaast zijn er nieuwe gegevens die de rationale van combinaties van
immunologische checkpoint-remmers met chemotherapie ondersteunen. Men heeft
gezien dat chemotherapie immunostimulerende eigenschappen heeft door stervende
cellen te stimuleren neoantigenen en adjuvanten vrij te geven, waardoor de
bevattelijkheid voor een immunologische aanval toeneemt, en immunosuppressieve
cellen zoals T-regulerende cellen preferentieel verminderd worden. Kort gezegd,
avelumab heeft een veelbelovende antitumoractiviteit vertoond bij patiënten met
eierstokkanker die reeds zwaar behandeld zijn, en heeft het vermogen om de duur
van respons te verbeteren op eerstelijns platinagebaseerde behandeling in
combinatie met chemotherapie, en bij onderhoud.

Co-primaire doelstellingen:
1. Aantonen dat avelumab in combinatie met platinagebaseerde chemotherapie
gevolgd door onderhoud met avelumab (groep C) superieur is aan
platinagebaseerde chemotherapie op zich gevolgd door observatie (groep A) voor
het verlengen van de progressie-vrije overleving (PFS) bij patiënten met nog
onbehandelde epitheliale eierstokkanker (EOC).
2. Aantonen dat platinagebaseerde chemotherapie op zich gevolgd door onderhoud
met avelumab (groep B) superieur is aan platinagebaseerde chemotherapie op zich
gevolgd door observatie (groep A) voor het verlengen van PFS bij patiënten met
nog onbehandelde EOC.

Secundaire doelstellingen
*Groep C en groep B vergelijken met groep A bij patiënten met nog onbehandelde
EOC, voor wat betreft algehele overleving (OS).
*De antitumoractiviteit in elke behandelingsgroep evalueren.
*Het algehele veiligheidsprofiel in elke behandelingsgroep evalueren.
*De farmacokinetiek (FK) evalueren van paclitaxel en carboplatine op zich en in
combinatie met avelumab.
*De FK evalueren van avelumab op zich en in combinatie met
carboplatine-paclitaxel (groep B en C).
*De immunogeniciteit evalueren van avelumab op zich en in combinatie met
carboplatine-paclitaxel (groep B en C).
*Mogelijke voorspellende biomarkers evalueren voor gevoeligheid of resistentie
voor avelumab in combinatie met en/of gevolgd door carboplatine-paclitaxel in
nog onbehandeld tumorweefsel. Dit kan helpen bij het identificeren van
subpopulaties van patiënten met de meeste kans op baat bij de behandeling.
*Patiëntgerapporteerde resultaten (patient reported outcome, PRO) evalueren in
elke behandelingsgroep bij patiënten met nog onbehandelde EOC, waaronder de
beoordeling van bijwerkingen van de behandeling en ziektegerelateerde symptomen.

Verkennende doelstellingen
*Voorspellende en/of farmacodynamische kenmerken verkennen van perifeer bloed
en bijkomende biomarkers uit tumorweefsel die relevant kunnen zijn voor de
werkingswijze van of resistentie voor avelumab in combinatie met en/of gevolgd
door carboplatine-paclitaxel, onder andere biomarkers in verband met
immuunrespons.
*De antitumoractiviteit in elke behandelingsgroep verkennen, beoordeeld met
immuungerelateerde RECIST (irRECIST) bij patiënten met nog onbehandelde EOC.

Dit is een fase 3, open-label, internationale, multicentrische studie naar de
werkzaamheid en veiligheid van avelumab in combinatie met en/of gevolgd door
platinagebaseerde chemotherapie. Geschikte patiënten moeten nog onbehandelde,
histologisch bevestigde epitheliale eierstokkanker (EOC) in graad III-IV
hebben, eileiderkanker (fallopian tube cancer, FTC), of primaire peritoneale
kanker (primary peritoneal cancer, PPC), en kandidaat zijn voor
platinagebaseerde chemotherapie.

In deze fase 3 studie worden er ongeveer 951 patiënten die kandidaat zijn voor
eerstelijns platinagebaseerde chemotherapie gerandomiseerd in een verhouding
van 1:1:1 naar de volgende behandelingsgroepen:
- Groep A Enkel chemotherapie gevolgd door observatie
- Groep B Enkel chemotherapie gevolgd door behandeling met Avelumab
- Groep C Chemotherapie + Avelumab gevolgd door behandeling met Avelumab

De toewijzing naar groep A t.o.v. groep B wordt op het moment van randomisatie
geblindeerd voor patiënten, onderzoekers en de sponsor tot afronding van de
chemotherapie zoals beschreven in rubriek 5.1. Cross-over tussen
behandelingsgroepen is niet toegestaan.
Als chemotherapiebasis wordt intraveneus carboplatine-paclitaxel gebruikt,
bestaande uit om de 3 weken (Q3W) carboplatine en naar keuze van de onderzoeker
ofwel Q3W ofwel wekelijks paclitaxel (zie verder). Als een paclitaxelregime
eenmaal geselecteerd is voor een bepaalde patiënt, dan mag dit in de loop van
de studie niet meer veranderd worden.
Patiënten kunnen geregistreerd worden ofwel na primaire tumorverkleinende
chirurgie, ofwel voor aanvang van de neoadjuvante chemotherapie. De laatste
groep krijgt tussentijdse tumorverkleinende chirurgie na 3 cycli chemotherapie
(met of zonder avelumab, naargelang de randomisatie) en daarna de rest van de
chemotherapie (met of zonder avelumab, naargelang de randomisatie).

- Groep A Enkel chemotherapie gevolgd door observatie - Groep B Enkel chemotherapie gevolgd door behandeling met Avelumab - Groep C Chemotherapie + Avelumab gevolgd door behandeling met Avelumab

Informatie vermeld in de informatie voor proefpersonen (informed consent form):

Bijlage E: Mogelijke ongemakken en risico's gerelateerd aan het
wetenschappelijk onderzoek

Risico*s in verband met avelumab
Het onderzoeksmiddel, avalumab, kan bijwerkingen geven. Er zijn drie typen
risico*s in verband met avelumab: algemene tekenen en symptomen, reacties die
optreden tijdens of na de infusie en bijwerkingen die te maken hebben met het
immuunsysteem.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij 1738 patiënten behandeld met
avelumab, volgens de resultaten van twee oncologie-onderzoeken bij patiënten
met verschillende vaste tumoren.

Waargenomen bij tenminste 10% van de patiënten:
* Algemene tekenen of symptomen: vermoeidheid; misselijkheid; zachte of
waterige ontlasting (diarree); obstipatie; verminderde eetlust;
gewichtsvermindering; braken; laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede);
buikpijn; hoesten; koorts; kortademigheid; zwelling van voeten en benen;
rugpijn; gewrichtspijn.
* Reacties die optreden tijdens of na de infusie: kunnen zijn rillingen of
schudden, koorts, opvliegers, rugpijn, buikpijn, kortademigheid of piepende
ademhaling, daling van de bloeddruk, netelroos. Deze infusiereacties zijn
meestal licht of matig en verdwijnen in het algemeen bij vertraging van of
stoppen met de infusie en toediening van geneesmiddelen zoals
anti-allergiemiddelen en pijnstillers. In sommige gevallen kunnen deze reacties
ernstig of levensbedreigend zijn (bij minder dan 1% van de patiënten) en kan
intensieve medische zorg vereist zijn

*
Bijwerkingen die te maken hebben met het immuunsysteem waargenomen bij 5% tot
minder dan 10% van de patiënten
* Abnormale functie van de schildklier (kan te snel of te traag werken of
ontsteking van de schildklier zijn): kan inhouden snelle hartslag; meer
transpireren; extreme vermoeidheid; gewichtstoename of gewichtsverlies;
haaruitval; veranderingen in stemming of gedrag, zoals geïrriteerdheid of
vergeetachtigheid; het koud hebben; obstipatie; zwaardere stem.
* Ontsteking van de huid (uitslag): kan inhouden huiduitslag, jeukende huid,
roodheid van de huid, blaren op de huid of huidschilfers.

Bijwerkingen die te maken hebben met het immuunsysteem werden waargenomen bij
1% tot minder dan 5% van de patiënten
Ontsteking van de dikke darm (colitis); kan inhouden diarree (zachte
ontlasting) of vaker ontlasting dan gebruikelijk; bloed in de ontlasting of
donkere, teerachtige, kleverige ontlasting; ernstige pijn of gevoeligheid in de
maagstreek (buik).
Ontsteking van de longen (pneumonitis): kan omvatten nieuw optredende of
hevigere hoest, kortademigheid, pijn op de borst.

Behalve bovengenoemde risico*s zijn er ook bijwerkingen die te maken hebben met
het immuunsysteem; deze worden waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten:

Ontsteking van de lever (hepatitis): kan omvatten geel worden van de huid of
het oogwit; ernstige misselijkheid of braken; pijn aan de rechterzijde van de
maagstreek (buik); sufheid; donkere urine (theekleurig); sneller bloeden of een
bloeduitstorting krijgen dan normaal; minder hongerig voelen dan gebruikelijk.
Ontsteking van de nieren (nefritis): kan omvatten minder plassen dan
gebruikelijk; bloed in de urine; zwelling van de enkels; verlies van eetlust.
Verminderde functie van de bijnieren (klieren bovenop de nieren), wat het
gevolg kan zijn van verminderde functie van de hypofyse (een klier in het
hoofd): kan omvatten zeer lage bloeddruk; extreme vermoeidheid.
Verhoogd bloedsuiker (diabetes): kan omvatten vaker plassen dan gewoonlijk;
zich hongeriger of dorstiger voelen dan gewoonlijk, misselijkheid of braken,
pijn in de maagstreek (buik).
Ontsteking van de ogen (uveïtis): kan veranderingen in het zicht omvatten.
Ontsteking van de spieren (myositis): kan omvatten ernstige of aanhoudende
spier- of gewrichtspijn; ernstige spierzwakte.
Ontsteking van het hart (myocarditis): kan omvatten pijn of een beklemmend
gevoel op de borst; vermoeidheid; veranderingen in de hartslag zoals een snelle
hartslag of het gevoel dat het hart een slag overslaat of een bonzend gevoel;
zwelling van voeten en benen; ademhalingsproblemen.
Ontsteking van de zenuwen (Guillain-Barré syndroom): kan omvatten tintelende
gewaarwordingen in armen en benen; zwakte in de benen die zich uitbreidt naar
het bovenlichaam en kan leiden tot tijdelijke verlamming.


Risico's in verband met paclitaxel
Haarverlies, tintelingen, gevoelloosheid, brandende pijn in handen en voeten,
lager bloedbeeld dat kan leiden tot een risico op infectie of bloeding,
maagdarmklachten, roodheid of uitslag van de huid, vermoeidheid, misselijkheid
en/of braken, diarree, bloedarmoede, hoofdpijn, wazig zien, donkerder worden
van de huid of nagels, pijn in de spieren en gewrichten, zwelling, mondzweren,
veranderingen in het ECG, trage hartslag, lage bloeddruk, plotselinge
aanvallen, niet jeukende beschadigingen in de mond en/of slijmvliezen, koorts,
tijdelijke veranderingen in bloedonderzoek dat leverfunctie meet, tijdelijke
"blinde vlekken" in het gezichtsvermogen, ernstige uitslag die
Steven-Johnson-syndroom wordt genoemd die koorts en rode zweertjes in uw mond
en ogen kan veroorzaken.

Ernstige allergische reacties als gevolg van paclitaxel
Paclitaxel kan ernstige allergische reacties veroorzaken. Als u zo'n reactie
ontwikkelt, kunt u last hebben van kortademigheid, lage bloeddruk, zwelling van
de mond en uitslag. Deze reacties kunnen zeer zelden dodelijk zijn.

Risico op schade aan de foetus
Paclitaxel kan schade aan de foetus veroorzaken als het aan een zwangere vrouw
wordt toegediend.

Risico's in verband met carboplatine
Tintelingen, gevoelloosheid, brandende pijn in handen en voeten, lager
bloedbeeld dat kan leiden tot een risico op infectie of bloeding, misselijkheid
en/of braken, vermoeidheid, haarverlies, zwak gevoel, verlies van kracht, pijn,
mondzweren, lichte allergische reacties (blozen, uitslag, jeukende handen,
voeten en borst), matige tot ernstige allergische reacties (sneller dan normale
hartslag, kortademigheid, hoge of lage bloeddruk, zwelling van het gezicht en
uitslag), cardiovasculaire veranderingen, veranderingen in de luchtwegen,
tijdelijke veranderingen in bloedonderzoek dat nier- en leverfunctie meet,
wazig zien, gehoorverlies, diarree.

Risico op schade aan de foetus
Carboplatine kan schade aan de foetus veroorzaken als het aan een zwangere
vrouw wordt toegediend.


Risico's in verband met de onderzoeksprocedures

Risico's en mogelijke ongemakken die u door de onderzoeksprocedures kan
ondervinden, zijn onder meer:
Bloedafname: Een bloedafname kan ontsteking van de ader, pijn, blauwe plekken,
ongemak, roodheid, brandend gevoel of bloeding veroorzaken op de plaats waar de
naald wordt ingebracht om bloed af te nemen. U kunt zich duizelig voelen of
flauwvallen. Er bestaat een kleine kans op infectie.
Intraveneuze katheter: Het gebruik van een intraveneuze katheter kan pijn,
blauwe plekken, stolling, bloeding, lekken van de geneesmiddeloplossing en
mogelijk infectie op de plaats van de katheter veroorzaken.
Ecg: De risico's van een ecg kunnen huidirritatie en uitslag zijn door de
gebruikte gel of door de aanwezigheid of verwijdering van de plakkers.
Botscan: Een botscan stelt u bloot aan een kleine dosis straling. Hoewel alle
straling die u krijgt zich opstapelt doorheen een mensenleven, vormen kleine
doses van botscans geen belangrijk risico voor uw gezondheid.
CT-scans: U kunt angst ondervinden door de nauwe of ingesloten ruimte tijdens
een CT/MRI-scan. Er wordt u gevraagd niet te bewegen tijdens de test en om
rustig te blijven en normaal te ademen. Een CT-scan stelt u bloot aan een
kleine dosis straling. Hoewel alle straling die u krijgt zich opstapelt
doorheen een mensenleven, vormt deze hoeveelheid straling geen belangrijk
risico voor uw gezondheid.
Contrastvloeistof voor CT-scans: Contrastvloeistof wordt doorgaans geïnjecteerd
wanneer u een CT-scan krijgt. De contrastvloeistof kan pijn of een brandend
gevoel veroorzaken wanneer het wordt geïnjecteerd, en het kan de nierfunctie
verslechteren bij patiënten die reeds een nieraandoening hebben of gedehydreerd
zijn (niet genoeg vocht opgenomen die dag). De contrastvloeistof kan ook een
allergische reactie veroorzaken die ernstig of levensbedreigend kan zijn.
MRI: Er bestaan risico's bij een MRI als u zwanger bent of een van de volgende
hebt: een kunstmatige hartklep, pacemaker, metalen plaat, pin of ander metalen
voorwerp in uw lichaam (inclusief kogel of granaatscherf). U kunt ook angstig
worden door te liggen in een nauwe ruimte zonder te bewegen. De MRI-scan
veroorzaakt geen pijn en stelt u niet bloot aan röntgenstraling.
Biopsie: De tumorbiopsieprocedures (alleen uitgevoerd als er geen gepast
gearchiveerd tumormonster beschikbaar is of als u akkoord gaat met het geven
van bijkomende monsters) kunnen samengaan met pijn, ongemak, bloeding,
zwelling, littekenvorming, blauwe plekken en infectie. Om deze risico's te
verminderen wordt de plaats van de biopsie verdoofd en worden steriele
technieken gebruikt.
Risico's bij genetisch onderzoek: Het farmacogenomisch/biomarkeronderzoek dat
kan worden uitgevoerd met uw weefsel- en bloedmonsters, omvat eventueel
genetisch onderzoek. Er werden procedures opgezet om te garanderen dat
resultaten uit genetisch onderzoek niet kunnen worden met u in verband
gebracht. Er bestaat echter een kleine kans dat informatie over uw deelname aan
dit onderzoek u of uw familie negatief zou kunnen beïnvloeden als een
genetische stoornis wordt ontdekt.
Bovendien kan uw arts u vragen om in het ziekenhuis te blijven tot zeer laat op
de dag of om zelfs te overnachten om te voldoen aan de vereiste procedures.

Andere risico's

Omdat avelumab experimenteel is wanneer het afzonderlijk of in combinatie met
chemotherapie wordt genomen, bestaan er misschien andere risico's die niet
bekend zijn. Alle geneesmiddelen hebben een potentieel risico op een
allergische reactie die levensbedreigend kan worden als deze niet meteen wordt
behandeld. U moet onmiddellijk medisch hulp halen en contact opnemen met de
onderzoeksarts als u denkt dat u een van de volgende symptomen van een ernstige
allergische reactie hebt: ademhalingsproblemen of het zwelling van het gezicht,
de mond, lippen, het tandvlees, de tong of nek. Andere allergische reacties
kunnen bestaan uit uitslag, netelroos of blaren.

Het is belangrijk dat u alle symptomen en bijwerkingen die u krijgt meldt zodra
ze optreden, of u nu wel of niet denkt dat ze door het onderzoeksmiddel zijn
veroorzaakt. De telefoonnummers van het onderzoeksteam bevinden zich op de
eerste pagina van dit document.

Risico's bij zwangerschap / Gebruik van anticonceptie
De effecten van avelumab op een zwangerschap of de borstvoeding zijn niet
volledig bekend. Carboplatine en paclitaxel kunnen schade aan de foetus
toebrengen wanneer het wordt gegeven aan zwangere vrouwen. Als u nu zwanger
bent, van plan bent om zwanger te worden of borstvoeding geeft, mag u niet
deelnemen aan dit onderzoek.

Als u kinderen kunt krijgen en seksueel actief bent, moet u consequent en
correct anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na
de laatste dosis avelumab (groep B en C). De onderzoeksarts zal de twee
anticonceptiemethoden met u bespreken die u moet gebruiken terwijl u deelneemt
aan dit onderzoek, en zal u helpen bij de keuze van de methoden die geschikt
zijn voor u. De onderzoeksarts zal ook controleren of u begrijpt hoe u de
anticonceptiemethoden moet gebruiken en kan dit met u doornemen bij elk
onderzoeksbezoek.
Anticonceptiemethoden zijn zelfs als ze correct worden gebruikt niet perfect.
Als u zwanger wordt tijdens het onderzoek, of u wilt stoppen met uw vereiste
anticonceptie tijdens het onderzoek, moet u dit onmiddellijk melden aan de
onderzoeksarts. U kunt de onderzoeksmiddelen niet meer krijgen maar u kunt in
het onderzoek blijven als u stopt met de anticonceptie of als u zwanger wordt

Follow-up van zwangerschap
Als u zwanger wordt tijdens het onderzoek of in 60 dagen nadat u bent gestopt
met avelumab of binnen 60 dagen nadat u bent gestopt met carboplatine en
paclitaxel, meld dit onmiddellijk aan de onderzoeksarts. Meld ook aan de arts
die voor u zal zorgen tijdens de zwangerschap dat u deelnam aan dit
wetenschappelijk onderzoek. De onderzoeksarts zal vragen of u of uw gynaecoloog
bereid zijn om updates te geven over het verloop van de zwangerschap en de
afloop ervan. Als u akkoord gaat, wordt deze informatie verstrekt aan de
onderzoekssponsor voor veiligheidsfollow-up.