De primaire doelstelling van het onderzoek is het bepalen van de DCR bij 12 weken combinatie behandeling van Nivolumab en Ipilimumab bij patiënten met progressieve MPM.De secundaire doelstellingen zijn:- Het bepalen van veiligheid van de combinatie…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Mesotheliomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt: DCR (disease control rate) bij 12 weken.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten: progressievrije overleving, algehele overleving,
algemene respons rate, veiligheid
Achtergrond van het onderzoek
Er sterven in Europa jaarlijks meer dan 5000 patiënten met maligne pleuraal
mesothelioom (MPM) en dit zal naar verwachting toenemen tot meer dan 9000 in
2018. De standaardbehandeling voor patiënten in goede conditie is de combinatie
chemotherapie bestaande uit cisplatin en een anti-folaat zoals pemetrexed of
raltitrexed.
Hoewel de ziekte in één derde van de gevallen respondeert met deze aanpak,
sterven de meeste patiënten binnen 24 maanden aan progressieve ziekte. Andere
behandelcombinaties met neo-adjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie en
radiotherapie zijn nog in onderzoek, maar kunnen alleen worden aangeboden aan
fitte patiënten. Er zijn geen studies in tweede lijn of als
onderhoudbehandeling, die hebben geresulteerd in een verbetering van de
algehele overleving. Veel patiënten worden doorverwezen naar fase I units voor
experimentele therapieën. Daarom is er een onvervulde behoefte om nieuwe,
veelbelovende behandelingen te vinden. Aangezien immunologische aspecten een
belangrijke rol spelen in MPM is het een logische stap om de effecten van de
immuun checkpoint remmers in deze ziekte
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van het onderzoek is het bepalen van de DCR bij 12
weken combinatie behandeling van Nivolumab en Ipilimumab bij patiënten met
progressieve MPM.
De secundaire doelstellingen zijn:
- Het bepalen van veiligheid van de combinatie behandeling van Nivolumab en
Ipilimumab bij patiënten met progressieve MPM
- Het bepalen van de DCR bij 6 maanden, PFS en OS in de studie populatie
- Het bepalen van de ORR , zoals gedefinieeerd door de gemodificeerde RECIST
criteria
- Het bepalen van de immunologische veranderingen in de tumoren voor en na 6
weken behandeling. Dit onderzoek zal de PD-L1 status en andere mogelijke
biomarkers bepalen.
Onderzoeksopzet
Dit een prospectieve, monocenter, één-armige, fase II studie bij 33 patiënten
met een niet resectable MPM, die ziekte progressie of terugkerende ziekte
hebben na minstens 1 eerdere lijn met platinum-gebaseerde systemische
behandeling.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Nivolumab zal elke 2 weken met een vaste dosis van 240 mg toegediend worden. Nivolumab zal gecombineerd worden met ipilimumab tijdens week 1, 7, 13 en 19 en zal toegediend worden voor het infuus van ipilimumab. Ipilimumab zal toegediend worden met een dosis van 1 mg/Kg. De patiënten zullen nivolumab monotherapie toegediend krijgen tijdens week 3, 5, 9, 11, 15 en 17. Vanaf week 21 zal Nivolumab elke 2 weken toegediend worden voor een maximale periode van 2 jaar of totdat er ziekte progressie is of wanneer er onacceptabele toxiciteit optreedt.
Inschatting van belasting en risico
Er wordt een ECG bij screening afgenomen. Een longfunctie onderzoek wordt bij
screening, na 6 en 12 weken verricht. Nivolumab wordt elke 2 weken gegeven en
daardoor wordt er elke 2 weken lichamelijk onderzoek en lab afgenomen (dit is
vaker dan standaard gedaan zou worden). Tumorbeoordeling dmv CT-scan wordt elke
6 weken gedaan, dus dit is volgens de standaard. Het nadeel van deelname aan
deze studie is dat er meer bloed afgenomen zal worden dan normaal. Ook zullen
er 2 tumorbiopten bij de patient afgenomen worden, wat eventueel een bloeding,
lage bloeddruk, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of infectie op de
plaats van biopsie of ander ongemak, zoals beurs gevoel met zich mee kan
brengen. Het verdovingsmiddel kan mogelijk een allergische reaktie geven. Op de
plek waar de biopsie verricht is, kan een litteken ontstaan. Indien een tumor
in de long wordt aangeprikt kan een klaplong ontstaan. De patiënten krijgen
allemaal Nivolumab en Ipilimumab en kunnen last krijgen van specifieke
bijwerkingen behorende bij Nivolumab en Ipilimumab.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Getekend informed consent formulier
* Leeftijd * 18 jaar
* WHO-ECOG performance status 0 of 1
* Kunnen voldoen aan het studie protocol, als de uitspraak van de onderzoeker
* Patiënten met histologisch bewezen recidiverend maligne mesothelioom. Elk subtype van een pleurale maligne mesothelioom wordt toegestaan bij includering in de studie.
* Progressieve ziekte na minstens 1 eerdere systemische behandeling met een platinum-gebaseerd doublet (zowel cisplatin als carboplatin zijn toegestaan) voor niet-resecteerbaar MPM. Alle eerdere cytotoxische toxiciteiten moeten * graad 1 zijn voor registratie.
* Meetbare ziekte op CT scan, volgens de gemodificeerde RECIST criteria voor mesothelioom
* Levensverwachting * 12 weken
* Adequaat hematologisch en orgaan functioneren, gedefinieerd door de volgende laboratorium resultaten, die binnen 14 dagen voor de eerste onderzoeksbehandeling verkregen zijn
- Absolute neutrofielen (ANC) * 1500 cells/µL (zonder GCSF ondersteuning binnen 2 weken voor de eerste dag van de eerste kuur)
- WBC * 3000 cells/µL
- Lymfocyten * 250 cells/µL
- Bloedplaatjes * 100.000/µL (zonder transfusie binnen 2 weken voor kuur 1, dag 1)
- Hemoglobine * 5.6 mmol/L
- Serum albumin * 25 gr/L
- AST, ALT en alkalische fosfatase * 2.5 x ULN, met de volgende uitzonderingen: patiënten met gedocumenteerde lever of botmetastasen: alkalische fosfatase * 5 x ULN
- Serum bilirubine * 1.5 x ULN
Patiënten die bekend zijn met de Gilbert ziekte en die een serum bilirubine level * 3 x ULN, Mogen geincludeerd worden.
- INR en aPTT * 1.5 x ULN
Patiënten die therapeutische anticoagulatie krijgen, moeten op een stabiele dosis zijn
- Kreatinine klaring * 45 mL/min
Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration of Modification of Diet in Renal Disease formulae mogen gebruikt worden: 24-uurs urine verzameling is niet vereist
* Vrouwen die niet postmenopausal zijn (* 12 maanden niet-therapie-geinduceerd amenorrhea) of chirurgisch gesteriliseerd (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder) en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten gebruik maken van adequate contraceptive (dubbele barriere geboorte controle) gedurende de onderzoeksbehandeling en tot en met 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel
* Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum of urine zwangerschapstest binnen 48 uur voor de eerste dosis van de behandeling hebben
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Medisch of psychologisch belemmerd om te voldoen aan het protocol
* Patiënten met alleen peritoneale MPM
* Eerdere maligniteit behalve adequaat behandelde basaalcellige of plaveiselcellige huidkanker, superficieel of in-situ blaaskanker of andere kanker waarvan de patient tenminste 5 jaar ziekte vrij is.
* Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie (naar de onderzoeker's oordeel)
* Ongecontroleerde pleurale/peritoneale effusie, percardiale effusie of ascites waarvoor terugkerende drainage noodzakelijk is (1 keer per maand of vaker)
* Ongecontroleerde tumor-gerelateerde pijn
Patiënten, die pijnmedicatie nodig hebben moeten een stabile regimen hebben bij start van de studie
Symptomatische lesies, die in aanmerking komen voor palliatieve radiotherapie moeten voor inclusie behandeld zijn.
* Eerdere behandeling met elke checkpoint inhibitor
* Zwangere en zogende vrouwen
* Patiënten met hersenmetastasen
* Actieve autoimmuun ziekte in de voorgeschiedenis (b.v. pneumonitis; rheumatische arthritis; ernstige vorm van psoriasis; ongecontroleerde diabetes type I of hypothyreoïdie)
* Idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis) in de voorgeschiedenis of onopgeloste geneesmiddel-geinduceerde pneumonitis, organizing pneumonie, of actieve pneumonitis die zichtbaar is op de screenings CT-thorax scan
* Relevante gastrointestinale ziekte in de voorgeschiedenis, inclusief, maar niet gelimiteerd tot de ziekte van Chrohn, ulcererende colitis, terugkerende diverticulitis
* Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie
* Bekende voorgeschiedenis van HIV
* Patiënten met een HBV infectie in de voorgeschiedenis zijn eligible als het serologisch profile overeenkomt met een herstelde infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg test en een positief antilichaam tegen HBV core antigen (anti-HBc) antilichaam test) en de HbsAG test en HBV-DNA zijn beide negatief voor kuur 1, dag 1)
* Patiënten met een HCV infectie in voorgeschiedenis moeten gescreend worden op HCV-RNA test voor kuur 1, dag 1 en zijn eligible als de test negatief blijkt te zijn
* Andere serieuze gelijktijdige ziekte, inclusief:
- Actieve tuberculose
- Ernstige infecties binnen 4 weken voor kuur 1, dag 1
- Significant cardiovasculaire ziekte (NYHA klasse III of IV), myocard infarct in de laatste 6 maanden, onstabiele angina, of onstabiele ritmestoornissen
- Significante long- (astma of COPD) of leverziekte of andere ziekte die door de onderzoeker als een ongerechtvaardigd hoog risico voor de onderzoeksbehandeling wordt beschouwd.
* Grote chirurgische handelingen binnen 28 dagen voor kuur 1, dag 1
* Gelijktijdig gebruik van medicijnen:
- Behandeling met systemische immunosuppresieve medicatie, inclusief maar niet gelimiteerd tot presnison (met specifieke uitzonderingen; zie hieronder), cyclofosfamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, en anti-tumor necrose factor (anti-TNF) middelen) binnen 2 weken voor kuur 1, dag 1.
- Het gebruik van geinhaleerde corticosteroiden en minerale-corticosteroiden (bv, fludrocortison) is toegestaan
- Het gebruik van systemische prednisone met een dosis van 10 mg per dag of lager (of equivalent) is toegestaan
* Toediening van een levend, verzwakt vaccine binnen 4 weken voor kuur 1, dag 1
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-001599-31-NL |
| CCMO | NL57471.031.16 |