Een single-center, niet-gerandomiseerde, open-label, een-opeenvolging, twee periodes met proefpersonen onderzoek naar het effect van rifampicine op de farmacokinetiek van meervoudige doseringen balovaptan bij gezonde vrijwilligers

Balovaptan (voorheen RO5285119 genoemd) is een nieuw middel dat mogelijk
gebruikt kan worden bij de behandeling van autisme spectrum stoornis (ASS), een
diverse neurologische ontwikkelingsstoornis. Deze stoornis wordt meestal
gekenmerkt door beperkingen in de sociale omgang en communicatie,
herhaalgedrag, en in sommige gevallen een leerachterstand. Vasopressine is een
hormoon dat de bloeddruk en de heropname van water in de nieren reguleert.
Vasopressine is ook aanwezig in de hersenen en speelt mogelijk een rol bij
autisme. Balovaptan vermindert signaaloverdracht via vasopressine en is in
ontwikkeling voor de behandeling van ASS. Balovaptan is nog niet geregistreerd
als geneesmiddel, maar is al wel in doseringen tot 10 mg gedurende een periode
van 12 weken aan volwassenen met ASS gegeven en in doseringen tot 52 mg
gedurende een periode van 2 weken aan gezonde vrijwilligers.

Rifampicine is een goedgekeurd middel voor de behandeling van tuberculose dat
invloed heeft op de werking van het leverenzym CYP3A4. Dit enzym is betrokken
bij het afbreken van balovaptan in het lichaam en kan hierdoor invloed hebben
op de aanwezigheid van balovaptan in het lichaam. Rifampicine stimuleert het
enzym CYP3A4, waardoor de activiteit van dit enzym wordt verhoogd. Er zal
worden onderzocht of de verhoogde activiteit van CYP3A4 invloed heeft op de
concentratie van balovaptan in het bloed. In dat geval wordt verwacht dat
rifampicine de concentratie van balovaptan in het bloed zal verlagen tijdens
dit onderzoek. In dat geval wordt verwacht dat rifampicine uw bloedspiegels
van balovaptan tijdens dit onderzoek verlaagt, maar de bloedspiegels van de
afbraakproducten (metabolieten) verhoogt.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre balovaptan
in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd) na toediening alleen of in combinatie met rifampicine. Ook zal worden
onderzocht hoe balovaptan wordt verdragen na toediening alleen of in combinatie
met rifampicine.

In Periode 1 zult u gedurende 12 dagen (11 nachten) in het onderzoekscentrum
verblijven. Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt
toegediend. U wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de
eerste toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht
(Dag -1). U verlaat het onderzoekscentrum op Dag 11.

De periode tussen de laatste toediening van het onderzoeksmiddel in Periode 1
en de eerste toediening van het onderzoeksmiddel in Periode 2 zal minimaal 14
dagen (en maximaal 21 dagen) bedragen. Dit wordt ook wel de *washout* periode
genoemd.

U wordt om 14:00 uur in de middag op Dag 1 van Periode 2 in het
onderzoekscentrum terug verwacht. In Periode 2 zult u gedurende 18 dagen (17
nachten) in het onderzoekscentrum verblijven. U verlaat het onderzoekscentrum
dan op Dag 17 van Periode 2.

In Periode 1 wordt balovaptan gedurende 10 achtereenvolgende dagen éénmaal daags in een dosis van 10 mg gegeven. Balovaptan krijgt de vrijwilliger toegediend als een tablet via de mond met 240 milliliter (mL) water, nadat de vrijwilliger een gestandaardiseerd ontbijt heeft gegeten. In Periode 2 wordt rifampicine gedurende éénmaal daags in een dosis van 600 mg gegeven gedurende 6 achtereenvolgende dagen. Daarna krijgt de vrijwilliger rifampicine in combinatie met balovaptan gedurende 10 achtereenvolgende dagen. Wanneer balovaptan en rifampicine op dezelfde dag worden gegeven, worden ze gelijktijdig toegediend. Rifampicine krijgt de vrijwilliger toegediend als 2 capsules van 300 mg met 240 mL water. De onderzoeksmiddelen worden na een nacht vasten (ten minste 8 uur geen eten en drinken) toegediend. Dertig minuten na toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een ontbijt. Op Dag 10 van Periode 1 en op Dag 6 en Dag 16 van Periode 2, krijgt de vrijwilliger een gestandaardiseerd ontbijt. Vier en 8 uur na toediening van het onderzoeksmiddel, krijgt de vrijwilliger een gestandaardiseerde lunch en maaltijd. Na inname van het onderzoeksmiddel zullen de handen en mond van de de vrijwilliger geïnspecteerd worden door een van de onderzoekers.

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven. Balovaptan is nog beperkt
onderzocht bij mensen. Bijwerkingen die zijn waargenomen bij klinische
onderzoeken met balovaptan zijn hieronder weergegeven. Het is echter niet
duidelijk of deze door balovaptan veroorzaakt zijn. Aan de andere kant kunnen
er bijwerkingen zijn die op dit moment nog niet bekend zijn.

De vaakst voorkomende bijwerking die is genoemd door gezonde vrijwilligers was
hoofdpijn. De meest voorkomende bijwerkingen die zijn genoemd door patiënten
met ASS zijn hieronder genoemd. De meeste bijwerkingen waren mild of matig van
aard.

Bijwerkingen Genoemd in Vorige Klinische Onderzoeken met Balovaptan:
Agressie
Angst, nachtmerries, en slapeloosheid
Gewrichtspijn
Rugpijn
Longontsteking
Diarree
Problemen met de spijsvertering
Duizeligheid
Smaakstoornis
Digestie (verstoring van de spijsvertering)
Moeheid Hoofdpijn
Prikkelbaar
Spierpijn
Neusverkoudheid (loopneus en keelpijn)
Misselijkheid
Loopneus
Huidletsel
Flauwvallen na te snel opstaan
Veranderde smaak
Infectie van de bovenste luchtwegen

Indien de vrijwilliger zich licht in het hoofd voelt of duizelig wanneer u
opstaat of zelfs flauwvalt, of als de vrijwilliger spierpijn of hart en
vaatsymptomen ervaart zoals pijn op de borst, hartkloppingen of buiten adem
raakt, dan dient de vrijwilliger de verantwoordelijk arts zo snel mogelijk te
waarschuwen.

Rifampicine
Mogelijke bijwerkingen van rifampicine zijn hieronder genoemd.
• Trombocytopenie (verminderd aantal bloedplaatjes) met of zonder paarse
plekjes die zich vooral op de huid bevinden
• Duizeligheid
• Hoofdpijn
• Misselijkheid
• Overgeven
• Verhoogde waarden van leverfunctie enzymen

Aangezien rifampicine van zichzelf een felrode kleur heeft, kan rifampicine een
rode verkleuring veroorzaken van urine, zweet, sputum en tranen. Zachte
contactlenzen (maar ook witte kleding) kunnen mogelijk blijvend verkleuren.


Metingen
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven.

Voor het bewaken van uw hartritme worden elektroden (kleine, plastic pleisters)
op bepaalde locaties op de borst en de buik geplaatst. Langdurige toepassing
van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk) veroorzaken