Een fase 2b, dubbelblind, multidosis, placebogecontroleerd onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van MEDI2070 bij deelnemers met matige tot ernstige ziekte van Crohn die niet hebben gereageerd op of allergisch zijn voor anti-tumornecrosefactor alfa-therapie

De ziekte van Crohn (CD - Crohn*s disease) is een chronische, transmurale
ontstekingsziekte van onbekende oorzaak die meestal het distale ileum en colon
aantast, en kan optreden in ieder deel van het maagdarmkanaal. Vaak gebruikte
medische behandelingen omvatten aminosalicylaten (inclusief sulfasalazine en
mesalazine), systemische corticosteroïden, immunosuppressiva (bijv.
azathioprine en methotrexaat), antibacteriële middelen en biologische middelen
(bijv. adalimumab, infliximab, certolizumab en vedolizumab). Ondanks de
beschikbaarheid van deze medische behandelingen, blijven de resterende
morbiditeit en complicaties van CD (bijv. darmobstructie en/of -perforatie,
fistelvorming, ondervoeding) nieuwe therapieën rechtvaardigen.
Interleukine (IL)-23, een lid van de familie IL-12-cytokinen, is een
heterodimeer cytokine dat bestaat uit 2 subeenheden: p40 en p19. De subeenheid
p40 wordt gedeeld door IL-12 en IL-23 als een gemeenschappelijke subeenheid, en
is het doelwit van IL-12/23-remmers (zoals ustekinumab en briakinumab). De
belangrijkste bekende effecten van IL-23 zijn het bevorderen van de
differentiatie van T-helper 17-cellen, alsook macrofagen, naturalkillercellen
(NK-cellen), dendritische cellen, en
aangeboren lymfoïde cellen die leiden tot opregulering van IL-17, IL-22,
tumornecrosefactor-alfa (TNF*), granulocyt-macrofaag koloniestimulerende
factor, en interferon-gamma (IFN*), en neerregulering van IL-10.
Onderzoeken bij patiënten hebben aangetoond dat IL-23 wordt opgereguleerd in
cellen en doelweefsels van CD en colitis ulcerosa, terwijl dit bij IL-12 niet
het geval is.
In het ziekenhuis is aangetoond dat anti-IL-12/23p40 antilichamen (bijv.
ustekinumab en briakinumab) leiden tot een klinische respons bij CD (fase
2-onderzoeken) en psoriasis (fase 2- en fase 3-onderzoeken). Fase 1- en fase 2-
klinische onderzoeken met anti-IL-23 antilichamen MEDI2070 (Amgen-onderzoek
20080767) en CNTO 1959 bij deelnemers met psoriasis hebben klinische
werkzaamheid aangetoond vergelijkbaar met antilichamen die gericht zijn op
zowel IL-12 als IL-23, wat aangeeft dat de therapeutische effecten van
anti-IL-12/23p40 antilichamen te wijten kunnen zijn aan de neutralisatie van
IL-23 alleen.
MEDI2070, voorheen bekend als AMG 139, is een humaan, uit ovariumcellen van
Chinese hamsters afgeleid, immunoglobuline G2 (IgG2) monoklonaal antilichaam
(mAb) dat bestaat uit 2 zware kettingen van de IgG2-subklasse en 2 lichte
kettingen van de lambda-subklasse, die covalent zijn gelinkt via
disulfide-verbindingen.

Niet-klinische ervaring
MEDI2070 bindt selectief aan IL-23 bij de mens en de cynomolgusaap en
verhindert dat IL-23 interageert met IL-23R. MEDI2070 is specifiek voor IL-23
en bindt of blokkeert geen IL-12 bij de mens of cynomolgusaap.

Klinische ervaring
Drie klinische onderzoeken met MEDI2070 zijn afgerond of lopend; twee
onderzoeken zijn afgerond (fase 1a-onderzoek 20080767 en fase 1b-onderzoek
20090519) en één onderzoek loopt nog (fase 2a-onderzoek CD-IA-MEDI2070-1147).
Dit onderzoek is een tweeledig fase 2a-onderzoek dat bestaat uit een 12 weken
durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde periode gevolgd door een 100 weken
durende, open-label periode om de kortetermijnwerkzaamheid en de korte- en
langetermijnveiligheid van MEDI2070 te evalueren
bij deelnemers met matig tot ernstig actieve CD bij wie een anti-TNF*-therapie
is mislukt of die er intolerant voor zijn. Het primaire werkzaamheidseindpunt
van het onderzoek, CDAI-respons (Crohn*s Disease Activity Index) bij week 8
(gedefinieerd door ofwel een CDAI-score van < 150 of een reductie ten opzichte
van baseline van minstens
100 punten) is bereikt.

CD is een chronische, relapsing-remitting ontstekingsziekte van het
maagdarmkanaal. Sommige patiënten kunnen een aanhoudende klinisch actieve
ziekte hebben. De huidige behandelingsmogelijkheden voor patiënten met matige
tot ernstige CD, refractair voor standaard therapieën die 5-aminosalicylaten
bevatten,
glucocorticosteroïden, 6-mercaptopurine, azathioprine, methotrexaat, anti-TNF*
mAbs, en vedolizumab, zijn beperkt. MEDI2070 wordt ontwikkeld als een
behandeling voor CD om darmontsteking te reduceren en om de tekenen en
symptomen te verbeteren. Onderzoek CD-IA-MEDI2070-1147 toonde verbeterde
klinische respons- en remissiepercentages aan zoals gemeten door CDAI. Dit
onderzoek, D5170C00002, wil deze waarnemingen bevestigen en uitbreiden met
beoordelingen van klinische respons zoals aangetoond door verbetering van
symptomen en uiterlijke verschijning van de darmslijmvliezen zoals waargenomen
via endoscopie.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is de evaluatie van de werkzaamheid
van MEDI2070 versus placebo om klinische remissie te induceren op basis van de
CDAI-score in week 8 bij deelnemers met matig tot ernstig actieve CD die niet
reageerden op of intolerant zijn voor anti-TNF*-therapie.

Secundaire doelstellingen:
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 om remissie te bewerkstelligen op
basis van de SES-CD
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 om respons te bewerkstelligen op
basis van de SES-CD
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 om remissie te bewerkstelligen op
basis van de PRO2
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 om respons te bewerkstelligen op
basis van de PRO2
Beoordelen van de veiligheid en verdraagzaamheid van MEDI2070
Evalueren van de PK en immunogeniciteit van MEDI2070
Karakteriseren van de dosisblootstelling- en blootstellingsrespons-relaties van
MEDI2070
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 om klinische respons te
bewerkstelligen op basis van de CDAI
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 om klinische remissie te
bewerkstelligen op basis van de CDAI
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 voor gewijzigde aanhoudende remissie
op basis van de SES-CD
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 voor gewijzigde aanhoudende remissie
op basis van de PRO2
Evalueren van de werkzaamheid van MEDI2070 voor gewijzigde aanhoudende remissie
op basis van de CDAI
Beoordelen van de relatie van biomarker 1 en biomarker 2 tot CDAI-remissie

Dit is een driedelig, fase 2b-onderzoek met een 16 weken durende dubbelblinde,
placebogecontroleerde inductieperiode, een 12 weken durende dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderhoudsperiode, en een 24 weken durende open-label
periode ontwikkeld om de kortetermijnwerkzaamheid en de korte- en
langetermijnveiligheid van MEDI2070 te evalueren bij deelnemers met matig tot
ernstig actieve CD die niet reageerden op of intolerant zijn voor anti-TNF*-
therapie, zoals bepaald door de onderzoeker. Deelnemers worden gestratificeerd
op basis van het aantal eerdere anti-TNF*-middelen waarop niet is gereageerd of
die niet werden verdragen (1 vs > 1).
Ongeveer 342 deelnemers zullen willekeurig worden toegewezen aan 1 van 5
behandelgroepen om IV of SC experimenteel product (MEDI2070 of placebo) Q4W
(elke 4 weken) te ontvangen in de dubbelblinde, placebogecontroleerde inductie-
en onderhoudsperiodes. Deelnemers die de dubbelblinde, placebogecontroleerde
onderhoudsperiode (week 28) afronden, krijgen de optie om toe te treden tot een
24 weken durende open-label periode waarin ze open-label MEDI2070 (210 mg SC)
Q4W (week 28 tot en met 48) zullen ontvangen.
Alle deelnemers zullen worden gevolgd voor veiligheid tijdens 3 bezoeken in de
loop van 28 weken (week 60, 70, en 80 voor deelnemers die de open-label-periode
voltooien) na hun laatste dosis van het experimenteel product. Een tussentijdse
analyse kan worden uitgevoerd wanneer minstens 75% van het totale aantal
geplande deelnemers het week 16-bezoek heeft voltooid of zich heeft
teruggetrokken vóór het week 16-bezoek. Het personeel van het onderzoekscentrum
en de sponsor dat rechtstreeks betrokken is bij de uitvoering van dit onderzoek
en de onderzoeksdeelnemers blijven geblindeerd voor de deelnemer-specifieke
behandelingstoewijzing en voor de resultaten van deze analyse tot de
dubbelblinde onderhoudsperiode is afgerond. Er zijn geen veranderingen aan de
uitvoering van het onderzoek of de gegevensanalyse gepland op basis van de
tussentijdse analyse. De primaire analyse zal worden uitgevoerd wanneer alle
deelnemers de initiële inductieperiode van 16 weken hebben afgerond. Een
verdere analyse is gepland wanneer alle deelnemers de 28 weken durende,
gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde periode hebben afgerond.
De eindanalyse, die alle onderzoeksperiodes en alle gegevens omvat, zal worden
uitgevoerd aan het einde van het onderzoek.

Vijf groepen Groep 1 - hoge dosis (76 deelnemers) Dosis 1: 700 mg infuus met onderzoeksmiddel (in een ader) + placebo (onderhuidse injectie) Dosis 2: 700 mg infuus met onderzoeksmiddel (in een ader) + placebo (onderhuidse injectie) Doses 3 tot 7: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel (onderhuids) Vanaf dosis 8: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel (onderhuids) Groep 2 - hoge>medium dosis (76 deelnemers) Dosis 1: 280 mg infuus met onderzoeksmiddel* (in een ader) + placebo (onderhuidse injectie) Dosis 2: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) + placebo-infuus* (in een ader) Doses 3 tot 7: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) Vanaf dosis 8: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) Groep 3 - lage>medium dosis (76 deelnemers) Dosis 1: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) + placebo-infuus* (in een ader) Dosis 2: 105 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) + placebo-infuus* (in een ader) Doses 3 tot 7: 105 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) Vanaf dosis 8: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) Groep 4 - lage dosis (38 deelnemers) Dosis 1: 70 mg injectie met onderzoeksmiddel (onderhuids)** + placebo-infuus* (in een ader) Dosis 2: 35 mg injectie met onderzoeksmiddel (onderhuids)** + placebo-infuus* (in een ader) Doses 3 tot 7: 35 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) Vanaf dosis 8: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids) Groep 5 - placebo (76 deelnemers) Dosis 1: Placebo-injectie** (onderhuids) en infuus* (in een ader) Dosis 2: Placebo-injectie** (onderhuids) en infuus* (in een ader) Doses 3 tot 7: Placebo-injectie** (onderhuids) Vanaf dosis 8: 210 mg injectie met onderzoeksmiddel** (onderhuids)

Resultaten uit eerdere klinische onderzoeken hebben gegevens over veiligheid en
verdraagzaamheid van MEDI2070 opgeleverd en een significant hogere werkzaamheid
aangetoond van MEDI2070 in vergelijking met placebo voor het bereiken van
CDAI-respons, CDAI 100-punten verbetering, en afnames in C-reactief proteïne
(CRP) en fecaal calprotectine (onderzoek CD-IA-MEDI2070-1147). Er is geen
veiligheidsrisico van MEDI2070 geïdentificeerd.

Hoewel er geen veiligheidsrisico's voor MEDI2070 zijn geïdentificeerd, wordt de
immunoregulatorische rol van IL-23 bij de mens nog niet volledig begrepen.
Potentiële risico's omvatten infecties, maligniteiten, complicaties
geassocieerd met vaccinatie, infuusreacties, reacties op de injectieplaats,
overgevoeligheid, immuuncomplexziekte, en neurologische en visuele
toxiciteiten. Deelnemers worden tijdens het onderzoek van nabij gecontroleerd
met een regelmatige volbloedanalyse inclusief differentiële telling van witte
bloedcellen en serumchemie om het risico op infectie te volgen. Tests van de
gezichtsscherpte, oftalmoscopie en een volledig lichamelijk en neurologisch
onderzoek worden uitgevoerd bij screening en tijdens het onderzoek. Bovendien
zijn levende/verzwakte vaccinaties niet toegestaan tijdens het onderzoek.
Exclusiecriteria zijn geformuleerd om te verzekeren dat deelnemers met een
verhoogd risico op grond van het werkingsmechanisme van MEDI2070 niet in het
onderzoek worden ingeschreven.