Een gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie naar het effect van laxeren bij kinderen met functionele buikpijn

Probleemdefinitie
Chronische buikpijn is een veel voorkomende klacht bij kinderen, met een
prevalentie van 10-15% op de leeftijd van 4-18 jaar. De impact van chronische
buikpijn op het leven van de patiënten en hun families kan aanzienlijk zijn; de
kwaliteit van leven is vergelijkbaar met die van kinderen met een chronische
darmontsteking. Chronische buikpijn leidt vaak tot schoolverzuim (in eerder
onderzoek in Den Haag verzuimde 15% van de patiënten tenminste 1x per week van
school) en adolescenten met chronische buikpijn hebben een verhoogde kans op
depressie en sociale isolatie.
Bij slechts een minderheid van de patiënten met chronische buikpijn wordt een
lichamelijke oorzaak gevonden. De overigen hebben per definitie functionele
buikpijn.

In enkele buitenlandse studies bij volwassenen met functionele buikpijn
(irritable bowel syndrome, IBS; prikkelbare darm syndroom, PDS) is onderzoek
gedaan naar de economische last hiervan voor de maatschappij. Daarbij werden
hoge kosten gevonden; dit betrof zowel directe kosten (doktersbezoek en
diagnostiek) als indirecte kosten (economische gevolgen van werkverzuim).

Met de standaardtherapie van chronische buikpijn cq functionele buikpijn
(beperkt somatisch onderzoek, uitleg, geruststelling en leefregels) wordt
herstel beschreven bij 35-50% van de patiënten, bij gebruik van hypnotherapie
is het resultaat beter (71% had een reductie van een pijnscore van tenminste
50%). Bij follow-up van kinderen met buikpijn na 5 tot >10 jaar blijkt 30-40%
van de patiënten nog steeds buikpijn te hebben.
In een observationele studie in Den Haag bij 200 kinderen met chronische
buikpijn werden, na uitsluiten van somatische oorzaken, alle patiënten met
functionele buikpijn gelaxeerd. Hiermee werd 99% van de 200 patiënten pijnvrij;
zij bleven pijnvrij gedurende de follow-up periode (tenminste 6 maanden;
gemiddeld 18 maanden). Dit resultaat behoeft bevestiging in een *randomised
placebo-controlled trial*.

De Rome criteria voor functionele buikpijn onderscheiden 4 presentatievormen
van functionele buikpijn (irritable bowel syndrome, functional dyspepsia,
functional abdominal pain-NOS [not otherwise specified], abdominal migraine).
Onderzoek naar pathofysiologie is vooral gericht op IBS en in mindere mate op
functionele dyspepsie. De pathofysiologie van IBS is multifactorieel, waarbij
stress een belangrijke factor is. Functionele dyspepsie, gedefinieerd door
bovenbuiksklachten, wordt in het algemeen geduid als veroorzaakt door
dysfunctie van het proximale deel van het maagdarmkanaal en behandeld met
maagzuurremmers en prokinetica; in 2 publicaties werden echter aanwijzingen
gevonden voor een verband met obstipatie.
In genoemd onderzoek naar chronische buikpijn bij kinderen in Den Haag werden
alle kinderen met functionele buikpijn met laxantia behandeld, ongeacht hun
presentatiewijze. Daarbij bleek dat gebruik van laxantia bij vrijwel alle
kinderen met functionele buikpijn tot verdwijnen van de buikpijn leidde,
ongeacht hun presentatiewijze. Dit betrof ook de kinderen met functionele
dyspepsie. Evenmin werd verschil in effect gezien tussen de kinderen met IBS-D
(IBS met episodes van diarree) en de kinderen met IBS-C (IBS met episodes van
obstipatie).

Relevantie
1) Gezien de impact van buikpijn bij kinderen en de prognose op lange termijn
met eveneens grote persoonlijke en maatschappelijke gevolgen op latere
leeftijd is er reden om chronische buikpijn bij kinderen optimaal te
behandelen.

In genoemde observationele studie in Den Haag bij een 2e lijnspopulatie met
chronische buikpijn werd een succespercentage van 99% bereikt met enerzijds
verbetering van somatisch onderzoek (succes aannemelijk bij omstreeks 15-20%)
en anderzijds behandeling van functionele buikpijn met laxerende maatregelen.
De patiënten bleven gedurende de follow up (tenminste 6 maanden, gemiddeld 18
maanden) pijnvrij. Gezien de te verwachten duur van een placebo-effect van de
behandeling (na 6 maanden mag het placebo-effect als vrijwel verdwenen
beschouwd worden) kan dit resultaat vooralsnog geïnterpreteerd worden als een
aanwijzing voor een goed effect van laxeren. Door de aard en opzet van de
studie is echter niet goed te bepalen bij welk percentage deze behandeling
succesvol is.
De literatuur hierover is extreem beperkt: bij kinderen zijn geen
gecontroleerde studies verricht, een enkele studie bij volwassenen laat
methodologisch te wensen over.
Gezien de goede resultaten bij genoemde observationele studie en het belang van
optimale behandeling zoals boven genoemd, is er reden om in een gecontroleerde
studie het resultaat van behandeling van functionele buikpijn met laxerende
maatregelen nader te onderzoeken.

2) Over de pathofysiologie van functionele buikpijn is inmiddels veel bekend,
vooral met betrekking tot IBS, maar de kennis is lacunair. Het feit dat bij
eerder observationeel onderzoek met laxerende maatregelen succes werd bereikt
bij alle presentatievormen van functionele buikpijn, inclusief bovenbuikspijn
en de diarree-variant van IBS, werpt vragen op met betrekking tot de
pathofysiologie en kan leiden tot een nieuwe benadering van deze varianten van
functionele buikpijn. Dit is een reden om de eerdere bevindingen te toetsen in
een gecontroleerde studie. Bevestiging van de bevindingen in het eerdere
onderzoek heeft noemenswaardige consequenties voor de therapie.

Onderzoek naar de effectiviteit van behandeling van (de diverse
presentatievormen van) functionele buikpijn met laxerende maatregelen:
Primair:
1. vaststellen van het percentage kinderen met functionele buikpijn dat
pijnvrij wordt met laxerende maatregelen, in vergelijking met een placebo.

Secundair:
2. vaststellen van de mate van vermindering van de pijnintensiteit bij kinderen
met functionele buikpijn, met laxerende maatregelen in vergelijking met
placebo-behandeling.
3. vaststellen of laxerende maatregelen effectief zijn bij alle
presentatievormen van functionele buikpijn, inclusief functionele dyspepsie en
IBS-D.

Gerandomiseerde placebo-gecontroleerde multicenterstudie

Populatie
Kinderen van 4-18 jaar met functionele buikpijn.

Inclusiecriteria
1) kinderen met chronische buikpijn sinds tenminste 2 maanden
2) voldoen aan de criteria voor functionele buikpijn (Rome IV criteria), met
uitzondering van het criterium voor PDS-patiënten dat de pijn niet verdwijnt
bij verdwijnen van de obstipatie

Exclusiecriteria
1) onvoldoende communicatieve vaardigheid in de Nederlandse taal
2) eerder gebruik van generiek macrogol
3) deelname van een sib aan dit onderzoek
4) buikpijn minder dan 2x per week in de diagnostische fase (dagboek)
5) functionele obstipatie (volgens de Rome IV criteria)

1) Macrogol 4000, 2 schepjes/dag als startdosis. De dosis wordt opgehoogd in stappen van 1 schepje, 2 dagen per stap, als geen / onvoldoende verandering van het defecatiepatroon wordt gezien. Ophoging vindt plaats tot een dosering waarbij dagelijks een voldoende hoeveelheid zachte feces wordt geproduceerd (consistentie brijig (= vormloze hoop of net-gevormd), hoeveelheid toegenomen ten opzichte van de eerdere situatie), tot een maximum van 5 schepjes macrogol/dag. De daarvoor benodigde dosering wordt gecontinueerd tot een totaal van 4 weken macrogol-gebruik. De macrogol wordt opgelost in een concentratie van 1 schepje à 10 gram in 1 beker à 200 ml helder vocht naar keuze van de patiënt (bv limonade, sap, water of thee > in diverse smaken naar keuze > kunnen hier voor gebruikt worden). De patiënt krijgt een maatschepje en een beker bij de medicatie in de verpakking meegeleverd; de dosering wordt besproken in termen van >aantal schepjes>. 2) De controlegroep krijgt een placebo gedurende 4 weken, bestaande uit een volledig resorbeerbaar, niet laxerend polymeer koolhydraat (maltodextrine). De dosering wordt op dezelfde manier besproken als in de macrogol-groep. De patiënt krijgt een maatschepje en een beker in de verpakking meegeleverd; de dosering wordt besproken in termen van >aantal schepjes>. De maat van het schepje is zodanig gekozen dat het gewicht van het placebo per schepje beperkt is; dit in verband met de calorische belasting voor de patiënt. De maat van de beker is eveneens beperkt om het laxerend effect van extra vochtinname te minimaliseren. NB. Schepjes en bekers zijn in de verpakking ingesloten, zodat de grootte daarvan niet zichtbaar is voor de arts of andere ziekenhuismedewerkers. Doordat geen cross-over plaatsvindt, zien de ouders ook het verschil niet. Patiënten die eerder generiek macrogol hebben gebruikt zijn uitgesloten van het onderzoek wegens het risico van herkenning van de smaak van macrogol versus placebo. De ouders krijgen uitleg over macrogolgebruik > als >bijsluiter> > op schrift mee. Tijdens de 4 studieweken wordt gebruik van het dagboek voortgezet, waarbij naast de buikpijn en het ontlastingspatroon nu tevens wordt genoteerd hoeveel schepjes macrogol (cq placebo) zijn gebruikt. De patiënten wordt gevraagd het dagboek iedere avond in te vullen als ze naar bed gaan. Controle vindt wekelijks plaats, poliklinisch of telefonisch. Tenminste 1x halverwege wordt gecontroleerd of het dagboek adequaat wordt ingevuld en overeenkomt met wat telefonisch wordt verteld.

De belasting van de patiënten blijft beperkt tot een wat langer durend consult
i.v.m. uitleg over het onderzoek na het stellen van de diagnose en een extra
consult voor inleveren van informed consent formulier en meegeven van de
medicatie. Vervolgens enkele wekelijkse telefoontjes in de interventie fase en
een telefonisch contact bij follow up. Vragenlijsten en dagboeken worden wel
vaker gebruikt in het kader van de normale patiëntenzorg, maar het dagboek
wordt wat langer gebruikt dan meestal het geval is in de normale patiëntenzorg.

Macrogol is een stof met een hoog molecuulgewicht die niet geabsorbeerd wordt
in de darm en die water adsorbeert. Dit water wordt meegenomen door de darm;
het verdunt de ontlasting en "spoelt" de darm. Dit brengt geen risico's met
zich mee, soms wel enig ongemak zolang de ontlasting niet goed op gang gekomen
is. Dit is echter direct in het belang van de patiënt. Allergische reacties
zijn zeer zeldzaam.