Personaliseren van de behandeling van urogenitale tumoren door Immuunfenotypering, het kweken van Organoiden en NExt-genERation sequencing

Alhoewel next-generation sequencing (NGS) heeft geleid tot verhelderend inzicht
in het moleculaire landschap van urogenitale tumoren, resistentie mechanismen
en de prognostische waarde van enkele moleculaire subtypen, is er nog beperkt
implementatie van predictieve biomarkers voor urogenitale maligniteiten. Voor
zowel blaas- als prostaatkanker zijn een heel aantal pathogene mutaties bekend
die potentieel als aangrijpingspunt kunnen dienen voor geneesmiddelen. Er is in
toenemende mate ervaring met het kweken van driedimensionale tumormodellen
(organoïden). Deze kunnen gebruikt worden voor het testen van geneesmiddelen
ex-vivo en het bepalen van de relevantie van specifieke mutaties. Recent hebben
we met de TULIP studie laten zien dat de samenstelling van intra-tumorale
immuuncellen van invloed is op de prognose en waarschijnlijk ook voorspellend
is voor respons op immunotherapie bij patiënten met prostaatkanker.

- We willen onderzoeken wat het succespercentage is van het kweken van organoïd-
lijnen uit lymfklier-, viscerale en botmetastasen van patiënten met mUBC en
mPCa en wat parameters zijn die dit succespercentage beïnvloeden (kweekmedia,
aantal cellen, locatie biopt).
- We willen verifiëren of het DNA-profiel van gekweekte organoïd-lijnen
overeenkomt met het DNA-profiel in de tumorbiopten waar ze uit ontstaan zijn,
zoals eerder in de literatuur beschreven.
- Door middel van drug-sensitiviteit testen in organoïden willen we onderzoeken
hoe we de behandeling gericht kunnen afstemmen op het genetisch profiel van de
tumor.
- We willen ervaring opdoen met het kweken van lymfocyt/organoïd co-culturen in
ons centrum en ontdekken of deze ook gebruikt kunnen worden voor het testen van
checkpoint inhibitors. Daarvoor zullen we onderzoeken in hoeverre de
samenstelling van tumor-infiltrerende lymfocyten in het biopt en de
samenstelling van de T-cellen in de co-cultuur overeenkomen en ook kijken naar
verschillen in immuun checkpoint expressie tussen biopt en organoïden.
- We willen weten of de samenstelling van intra-tumorale immuuncellen, de
expressie van immuun checkpoints en het cytokineprofiel correleren met
overleving en respons data volgens RECIST1.1, en met uitkomsten van
drug-sensitiviteit assays in organoïden.

Het betreft een prospectief, translationeel onderzoek naar patienten met
gemetastaseerde urologische maligniteiten die ook geïncludeerd zijn in de
Radboud Biobank Urologische Tumoren. Bij patienten die om klinische reden een
biopt ondergaan, nemen we één tot twee extra biopten af. Deze gebruiken we voor
het kweken van organoïden en om tumor-infiltrerende immuuncellen te
fenotyperen. We zullen de organoïden profileren door middel van NGS, om
vervolgens gericht medicijnen op de organoïden te kunnen testen. Daarnaast
doen we onderzoek naar de prognostische en predictieve eigenschappen van
tumorinfiltrerende immuuncellen d.m.v. immunofenotypering.

Er bestaat een minimale kans dat proefpersonen nadeel ondervinden van de extra
biopten die worden afgenomen (pijn, bloeding, infecties). Het risico op
complicaties bij het nemen van biopten is <5% en bij <1% doen zich ernstige
complicates voor. De verwachting is dat de afname van 1 of 2 extra biopten de
kans niet significant zal laten toenemen.
Daarnaast bestaat er een kans dat bij genetisch onderzoek nevenbevindingen
worden gedaan. DIt kan psychisch belastend kan zijn voor patient en/of
familieleden.