Een single-center, open-label studie om de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) en farmacokinetiek van ZPL389 te evalueren na een enkelvoudige orale dosis [14C]ZPL389 bij gezonde mannelijke proefpersonen.

ZPL389 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van ontstekingsaandoeningen zoals atopische eczeem. Dit type eczeem begint al
in de vroege jeugd, en gaat vaak vooraf aan astma en allergieën. De symptomen
van deze chronische ontstekingsaandoening zijn jeuk, droge schilferige huid,
roodheid, zwelling, huidkloofjes en zweren. Histamine is een stofje in het
lichaam dat onder andere betrokken is bij de afweerrespons, ontstekingen en
allergieën. Als histamine vrijkomt in het lichaam kan dit zorgen voor de
welbekende allergische reacties zoals niesbuien, loopneus en jeuk, maar
histamine is ook betrokken bij jeuk en huidproblemen bij eczeem.

ZPL389 is een zogenoemde histamine 4 receptor antagonist, wat betekent dat
ZPL389 de effecten van histamine blokkeert in cellen met een histamine 4
receptor. Activatie van deze receptor kan resulteren in ontstekingsreacties. Er
wordt aangenomen dat ZPL389 de ontstekingsreactie kan remmen, door deze
receptor te blokkeren, en dus op deze manier gebruikt kan worden voor de
behandeling van aandoeningen zoals atopische eczeem.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe veilig het nieuwe middel
ZPL389 is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers
wordt toegediend. ZPL389 is al eerder aan mensen toegediend. Het is ook al
eerder in het laboratorium getest en op dieren.

Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre ZPL389 in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden (farmacokinetiek). ZPL389 is gemerkt met koolstof-14
(14C) en is dus radioactief. Zodoende is het mogelijk om ZPL389 te volgen in
bloed, urine en ontlasting.

Tevens wordt gekeken of de genetische achtergrond effect heeft op hoe het
lichaam reageert op ZPL389 (farmacogenetica).

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
21 dagen (20 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven. Dit wordt
gevolgd door tenminste 1, en een maximum van 5, bezoeken met overnachting in
het onderzoekscentrum. Deze bezoeken vinden plaats op Dag 26-27, 33-34, 40-41,
54-55 en 68-69. Het studie einde bezoek op Dag 68-69 staat vast.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger
wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de toediening van
het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht (dit is Dag -1). De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 20 van het onderzoek in de
middag.


Binnenkomst Dag: -1
Toediening van het onderzoeksmiddel: Dag 1
Ontslag: Dag 20
Overnachting*: Dag 26-27, Dag 33-34, Dag 40-41, Dag 54-55
Studie-einde: Dag 68-69
Navolgings telefoontje/email: 30 dagen na het laatste bezoek + Dag 120

*Het is mogelijk dat de vrijwilliger niet voor alle overnachtingen hoeft terug
te komen. Dit hangt af van de hoeveelheid radioactiviteit in urine en
ontlasting van de vrijwilliger.


Voor de (mogelijke) overnachtingsbezoeken wordt de vrijwilliger om 11:00 uur in
de ochtend van Dag 26, 33, 40, 54, en 68 in het onderzoekscentrum verwacht, en
de vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum in de middag van de volgende dag.
Het aantal van deze bezoeken hangt af van de hoeveelheid radioactiviteit in de
urine en ontlasting. De hoeveelheid radioactiviteit in de urine en ontlasting
zal vanaf Dag 1 dagelijks gemeten worden. Als de hoeveelheid radioactiviteit in
urine en ontlasting vanaf Dag 20 gedurende 2 opeenvolgende metingen onder de
vastgestelde grenswaarden ligt, dan hoeft de vrijwilliger niet terug te komen
voor alle bezoeken met overnachting.

De vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat voor de bezoeken met
overnachting, de vrijwilliger thuis urine en ontlasting moet verzamelen
gedurende de 24 uur voor het bezoek en deze zal moeten meenemen naar het
onderzoekscentrum. Ook zal tijdens deze bezoeken de urine en ontlasting
verzameld worden.

Tijdens het studie-einde bezoek op Dag 68-69 wordt de gezondheid van de
vrijwilliger voor de laatste keer gecontroleerd. De vrijwilliger wordt om 11:00
u in de ochtend van Dag 68 in het onderzoekscentrum verwacht, en de
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum in de middag van de volgende dag.
Tijdens dit bezoek zal er een lichamelijk onderzoek plaatsvinden, inclusief
meting van bloeddruk, hartslag, en lichaamstemperatuur, een hartfilmpje (ECG),
een aantal bloed- en urineonderzoeken en vragen naar zijn welzijn.

De vrijwillier dient er rekening mee te houden dat voor het studie-einde
bezoek, thuis urine en ontlasting verzameld moet worden gedurende de 24 uur
voor het bezoek en deze zal de vrijwilliger moeten meenemen naar het
onderzoekscentrum. Ook zal tijdens dit bezoek urine en ontlasting van de
vrijwilliger worden verzameld.

De vrijwilliger krijgt een navolgingstelefoontje of email ongeveer 30 dagen na
het laatste bezoek aan het onderzoekscentrum. Er zullen vragen gesteld worden
over zijn welzijn. Er wordt ook contact met de vrijwilliger opgenomen op Dag
120 om na te gaan of hij zich heeft gehouden aan de vereiste 120-dagen
condoomgebruik.

De vrijwilliger krijgt 100 mg radioactief gelabeld ZPL389 als capsules via de mond met 240 milliliter (mL) (kraan-) water. Gedurende de eerste 4 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger niet liggen (behalve wanneer aangegeven door een van de onderzoekers), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden. Na inname van het onderzoeksmiddel zal een van de onderzoekers de handen en mond inspecteren van de vrijwilliger.

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven.

ZPL389, is eerder aan mensen toegediend, en is ook uitgebreid onderzocht in het
laboratorium en bij dieren.

ZPL389, in doseringen tot 400 mg, is onderzocht in 264 mensen (100 gezonde
vrijwilligers, 12 astmapatiënten, 65 patiënten met atopische eczeem en 87
patiënten met psoriasis). ZPL389 was veilig er werd goed verdragen.

Het effect van ZPL389 (30 mg) is onderzocht bij patiënten met atopische
dermatitis. 65 patiënten kregen ZPL389 (30 mg) en 33 patiënten kregen een
placebo. De bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de placebo- en de
ZPL389-groep.
De meest voorkomende bijwerkingen waren:
• nasofaryngitis (verkoudheid); dit kwam voor bij 12 proefpersonen (18%) in de
ZPL389-groep en bij 8 proefpersonen (24%) in de placebogroep.
• hoofdpijn; dit kwam voor bij 7 proefpersonen (11%) in de ZPL389-groep en bij
4 proefpersonen (12%) in de placebogroep.

In een onderzoek naar de effecten van ZPL389 bij psoriasispatiënten (87
patiënten kregen ZPL389 (30 mg) en 42 patiënten kregen placebo) waren de
bijwerkingen vergelijkbaar tussen de ZPL389- en de placebogroep.
De meest voorkomende bijwerkingen waren:
• nasofaryngitis (verkoudheid); dit trad op bij 5 proefpersonen (5,7%) in de
ZPL389-groep en bij 2 proefpersonen (4,8%) in de placebogroep.
• hoofdpijn; dit trad op bij 5 proefpersonen (5,7%) in de ZPL389-groep en bij 3
proefpersonen (7,1%) in de placebogroep.
*
Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn.

Mogelijke ongemakken ten gevolge van metingen
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven. Alles bij elkaar wordt er ongeveer 475 milliliter
(mL) bloed bij de vrijwilliger afgenomen. Deze hoeveelheid geeft bij
volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 mL
bloed per keer afgenomen.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de armen en benen geplaatst. Langdurige
toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk)
veroorzaken.

Stralingsbelasting
Bij dit onderzoek maken we gebruik van radioactieve stoffen. De extra
hoeveelheid aan straling waaraan de vrijwilliger in dit onderzoek wordt
blootgesteld is 0.93 mSv (milisievert [eenheid voor radioactiviteit]). Ter
vergelijking: de achtergrondstraling in Nederland is ~2,5 mSv per jaar.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie.