Bepaling van de absolute biologische beschikbaarheid van orale imatinib door gebruik te maken van een stabiele isotoop gelabelde intraveneuze imatinib microdosis

Absolute biologische beschikbaarheid (ABA) is de bepaling van de snelheid en de
mate waarin een actief bestanddeel van een geneesmiddel wordt geabsorbeerd, de
systemische circulatie bereikt en beschikbaar kom bij de target site. De
bepaling van de ABA is een belangrijk onderdeel in de geneesmiddelontwikkeling.
ABA data verkregen in mensen wordt steeds meer gevraagd door de EMA en FDA voor
nieuwe chemische entiteiten.

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) worden over het algemeen gekarakteriseerd
door een slechte orale, en dus variabele, biologische beschikbaarheid. Dit
resulteert in significante variatie in plasmawaarden en blootstelling. Voor
vele TKIs is de ABA onbekend of niet toegankelijk in het publieke domein door
verschillende redenen. Als de data al beschikbaar zijn, wordt veelal een lage
ABA gerapporteerd met een wisselende blootstelling. Imatinib is hier een
uitzondering op, met een nagenoeg complete biologische beschikbaarheid in
mensen na orale toediening.

De biologische beschikbaarheid van Glivec is in het verleden onderzocht in 12
gezonden vrijwilligers, waarbij gebruik gemaakt werd van een traditionele
'three-periode randomized crossover' design. Patienten kregen hier 100 mg
imatinib als een 60-minuten i.v. infuus, 400 mg imatinib als capsule, of 400 mg
imatinib als tablet in verschillende sequenties. De ABA van orale imatinib
(zowal in oplossing als capsulevorm) was >97%.

ABA wordt idealiter onderzocht gebruik makend van een microtracer. Dit kan
gedaan worden door een therapeutische dosis van het geneesmiddel te geven via
een non-IV route, waarna de microtracer (radioactief gelabeld of stabiele
isotoop gelabeld) toegediend wordt via de IV route (1/100e van de
therapeutische dosis of minder dan 100 microgram, toegediend op de verwachte
Tmax). Deze methode heeft meerdere voordelen boven de traditionele crossover
study.

Ten eerste zijn er geen aanvullende IV toxicologiestudies noodzakelijk,
aangezien gebruik gemaakt wordt van een microdosis. Ten tweede is het maken van
een formulering relatief eenvoudig, aangezien de oplosbaarheid van een kleine
hoeveelheid middel vaak mogelijk is in zout- of glucoseoplossing, zonder extra
toevoegingen. Ten derde wordt de IV microtracer toegediend tijdens de
piekconcentratie van de non-IV route bij steady state condities, het lichaam
gedraagd zich dan al in de therapeutische doseerrange, wat de kans op niet
equivalente kinetiek doet verkleinen. Ten vierde wordt in een microtracer
studie met een enkele doseerperiode de studieduur verkort en wordt de
variabiliteit in resultaten verkleind.

Second, formulation development work is also limited. Even very insoluble
compounds can be easily formulated with physiological concentrations of saline,
glucose, or co-solvent at such a low dose. Third, the IV microtracer is
administered at the peak concentration of the non-IV route at steady state, at
which time the body is already behaving in the therapeutic dosing range,
therefore, the possibility of non-equivalent kinetics that might otherwise
occur between separate dosing occasions is virtually limited. And fourth, a
microtracer study with a single dosing period shortens the study duration and
eliminates interoccasion variability present in the crossover study design.

Met de recente vooruitgang in de LC-MS/MS technologie is het nu mogelijk om
accuraat geneesmiddelconcentraties in plasma te bepalen na toediening van een
stabiele isotoop gelabelde microdosis. Om deze reden is het niet langer
noodzakelijk om een radioactief gelabelde microtracer te gebruiken. Dit kan
geld en tijd besparen, aangezien AMS (de analysetechniek voor radioactieve
middelen), arbeids- en tijdsintensief is en veel duurder is dan LC-MS/MS

Doel van deze proof of concept study is om de ABA van imatinib te bepalen na
toediening van een stabiele isotoop microtracer. Imatinib is gekozen als
modelcompound aangezien er al resultaten beschikbaar zijn waarbij gebruikt
gemaakt werd van de oude onderzoeksmethode. De in dit onderzoek verkregen
resultaten kunnen vergeleken worden met de eerdere studie. Als de resultaten
vergelijkbaar zijn, kan deze studie als bewijs dienen dat microtracer ABA
studies uitvoerbaar zijn in ons instituut, waardoor het in de toekomst mogelijk
wordt de lasten voor de patient te beperken en tijd en geld te besparen in
studies waar de ABA van nieuwe geneesmiddelen wordt onderzocht.

Het bepalen van de absolute biologische beschikbaarheid van imatinib (Glivec)
tijdens steady state na gelijktijdige toediening van een eenmalige injectie met
100 microgram imatinib-d8.

Monocenter, open-label, enkele dosis, absolute biologische
beschikbaarheidsstudie waar de biologische beschikbaarheid van imatinib
(glivec) wordt onderzocht tijdens steady state condities door gelijktijdige
toediening van een IV microdosis van imatinib-d8 (gelabeld met stabiele
isotoop). Patienten worden opgenomen in het ziekenhuis gedurende 24 uur. Na
inname van oraal imatinib (rond 08:30u 's ochtends) worden op gezette tijden
bloedafnamen gedaan voor bioanalyse gedurende een periode van 24 uur. Tijdens
de eerste dag zullen de patienten eenmalig een intraveneuze dosis van 100
microgram imatinib-d8 toegediend krijgen rond 11:00u 's ochtends. Aanvullend
zal er 48u na toediening van de microdosis een aanvullend sample worden
afgenomen, hiervoor komt de patiënt eenmalig terug naar het ziekenhuis.

Eenmalige injectie met 100 microgram imatinib-d8

Er zijn geen risico's verbonden aan het onderzoek. Wel zijn er lasten aan de
studie verbonden, te weten: toediening van een eenmalige injectie, het plaatsen
van een bloedafnamecatheter inclusief meerdere bloedafnamen, en extra
ziekenhuisbezoeken.