* De farmacodynamische (PD) profielen bepalen voor behandelingsdoses van dalteparine bij pediatrische proefpersonen van verschillende leeftijden met veneuze trombo-embolie (VTE), met of zonder kanker, op basis van anti-Xa-(Xa) spiegels en een…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Embolieën en trombose
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten:
* Voor elke leeftijdscohort de mediane dosis dalteparine (IE/kg) bepalen
waarmee de therapeutische anti-Xa-spiegel (0,5-1,0 IE/ml) wordt bereikt bij
patiënten die hun therapeutische anti-Xa-spiegel bereiken tijdens de
dosisaanpassingsfase;
* De anti-Xa-activiteit versus tijdsprofiel na dalteparinebehandeling wordt
verkend met behulp van de analysemethodologie van de populatiefarmacodynamiek.
Parameters van de populatiefarmacodynamiek, zoals klaring, distributievolume,
absorptiesnelheidconstante, worden geschat op basis van de anti-Xa-spiegels
verzameld tijdens de dosisaanpassingsfase, PD-fase en follow-upfase. Leeftijd
en andere relevante covariabelen worden verkend bij de analyse van de
populatiefarmacodynamiek.
Secundaire uitkomstmaten
* Het percentage proefpersonen dat een therapeutisch anti-Ax-bereik van 0,5 tot
1,0 IE/ml bereikt tijdens de dosisaanpassingsfase;
* Het percentage proefpersonen met een objectief gedocumenteerde nieuwe of
progressieve symptomatische VTE tijdens de dalteparinebehandeling;
* Het percentage proefpersonen met progressie, regressie, verdwijning of geen
verandering in de kwalificerende VTE tijdens de dalteparinebehandeling;
* Tijd tot eerste episode van recidiverende VTE tijdens de
dalteparinebehandeling.
* Percentage proefpersonen met een ernstige bloeding tijdens de
dalteparinebehandeling;
* Percentage proefpersonen met een geringe bloeding tijdens de
dalteparinebehandeling;
* Verband tussen een ernstig bloedingsvoorval en de anti-Xa-spiegel tijdens de
dalteparinebehandeling, als de gegevens dat mogelijk maken;
* Beschrijving van de ongewenste voorvallen van de proefpersonen (AE's) tijdens
de onderzoeksperiode;
* Samenvatting van chemie, hematologie, vitale functies en lichamelijke
onderzoeken;
* Tijd tot eerste ernstige bloeding tijdens de dalteparinebehandeling.
Achtergrond van het onderzoek
Het CLOT-onderzoek [*Gerandomiseerde vergelijking van heparine met een laag
moleculair gewicht (dalteparine, Fragmin®) versus een behandeling met orale
anticoagulantia voor anticoagulatie op lange termijn bij kankerpatiënten met
veneuze trombo-embolie*] was het eerste multinationale, prospectieve,
gerandomiseerde klinische onderzoek bij een algemene kankerpopulatie om aan te
tonen dat LMWH-therapie voor secondaire profylaxe superieur is aan de
zorgstandaard waarin gebruik wordt gemaakt van vitamine K-antagonisten (orale
anticoagulantia [OAC]) bij kankerpatiënten met bevestigde, symptomatische DVT
in de onderste ledematen, PE of beide.1 In het CLOT onderzoek waren echter geen
pediatrische patiënten opgenomen en er is beperkte informatie over de juiste
dalteparinedosering voor de behandeling van VTE bij pediatrische patiënten met
kanker.
De FDA heeft aangegeven dat na verlening van goedkeuring een onderzoek naar de
veiligheid en werkzaamheid van dalteparine bij een pediatrische kankerpopulatie
die anticoagulatie nodig had, gerechtvaardigd was. Na een type C bijeenkomst
met de FDA op 5 oktober 2015 omvat dit onderzoek nu pediatrische patiënten met
en zonder kanker.
Dit fase II, farmacodynamische (PD) onderzoek is bedoeld om informatie te
verstrekken die als leidraad kan dienen voor de omstandigheden waaronder
dalteparine gebruikt kan worden voor de acute behandeling en secundaire
profylaxe van recidiverende VTE bij kinderen met of zonder kanker.
Doel van het onderzoek
* De farmacodynamische (PD) profielen bepalen voor behandelingsdoses van
dalteparine bij pediatrische proefpersonen van verschillende leeftijden met
veneuze trombo-embolie (VTE), met of zonder kanker, op basis van anti-Xa-(Xa)
spiegels en een analysemethodologie van de populatiefarmacodynamiek;
* De mediane dosis (IE/kg) bepalen die nodig is om therapeutische
anti-Xa-spiegels (0,5 tot 1,0 internationale eenheden (IE)/ml) te bereiken, op
basis van de leeftijd en het gewicht van de proefpersoon. onderzoeksdeelnemer.
Onderzoeksopzet
Een prospectief, multicenter, open-label cohortonderzoek in Noord-Amerika en
Europa verdeeld in drie fasen: dosisaanpassingsfase, PD-fase en follow-upfase.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De aanvankelijke doses van het onderzoeksmiddel (FRAGMIN® dalteparinenatrium) zijn: > Pasgeborenen tot jonger dan 8 weken krijgen een aanvangsdosis van tweemaal daags 125 IE/kg. > Deelnemers van 8 weken tot 2 jaar (baby) krijgen een aanvangsdosis van tweemaal daags 150 IE/kg. > Deelnemers van 2 jaar tot 12 jaar (peuters tot en met groep 7) krijgen een aanvangsdosis van tweemaal daags 125 IE/kg. > Deelnemers van 12 jaar tot 19 jaar (tieners) krijgen een aanvangsdosis van tweemaal daags 100 IE/kg. Na toediening van de aanvankelijke dosis FRAGMIN® volgt een dosisaanpassingsfase, waarin wordt vastgesteld of deze aanvankelijke dosis voldoende is om het stolsel op te lossen
Inschatting van belasting en risico
De meeste procedures die in het protocol worden beschreven maken ook deel uit
van de standaardbehandeling van VTE bij pediatrische patiënten. In het kader
van dit onderzoek wordt het volgende mogelijk extra uitgevoerd:
- Een lichamelijk onderzoek aan het begin van het onderzoek.
- Vergeleken met de standaardbehandeling wordt meer bloed afgenomen. Gedurende
de 3 maanden van dit onderzoek wordt, afhankelijk van de leeftijd en het
gewicht van het kind, ongeveer 90-120 ml bloed afgenomen.
-Het onderzoeksmiddel zal twee keer per dag worden toegediend in plaats van een
keer per dag.
- Vergeleken met normaal moet de patiënt mogelijk ook meer bezoeken aan het
ziekenhuis afleggen, met name als de patiënt niet in het ziekenhuis is
opgenomen.
- Tijdinvestering van de patiënt of de ouders voor de telefonische follow-up.
Met betrekking tot de risico*s van het onderzoeksgeneesmiddel: het
baten-risicoprofiel van dalteparine is algemeen bekend en gunstig voor de
goedgekeurde therapeutische indicaties. Er zijn geen kwantitatieve of
kwalitatieve bevindingen die erop duiden dat het veiligheidsprofiel bij
pediatrische patiënten afwijkt van het algemene veiligheidsprofiel van
dalteparine. De combinatie van de gepubliceerde gegevens en erkenning dat
kinderen wereldwijd al meer dan 10 jaar worden behandeld met heparines met een
laag moleculair gewicht, met inbegrip van dalteparine voor VTE, buiten de
goedgekeurde indicatie, biedt ondersteuning voor de veiligheid van de
aanbevolen doses voor de kinderen in dit onderzoek.
Het gebruik van dalteparine is algemeen aanvaard in de huidige pediatrische
klinische praktijk. De beschikbare werkzaamheids- en veiligheidsgegevens die
het gebruik van dalteparine bij pediatrische patiënten karakteriseren, duiden
op een voordeel van het gebruik van dalteparine voor pediatrische patiënten.
Deze gegevens en richtlijnen bieden artsen tevens een doelbereik voor anti-Xa
en overeenkomstige dalteparinedoses voor het inzetten en sturen van de
profylaxe en behandeling van VTE bij pediatrische patiënten. Het is echter
belangrijk te weten dat op dit moment geen specifieke dosis kan worden
aanbevolen voor alle pediatrische patiënten. De juiste dosis voor deze
patiënten blijft aanpasbaar en wordt grotendeels vastgesteld aan de hand van
het beoogde anti-Xa-bereik. De pediatrische patiënten in dit onderzoek worden
onder nauwgezet klinisch toezicht en bewaking van hun anti Xa spiegel behandeld
voor hun VTE. De patiënten hebben verder baat bij de individuele
dosiswijzigingen op basis van hun leeftijd en gewicht om het therapeutische
anti-Va-doelbereik te bereiken van 0,5 tot 1,0 internationale eenheden [IE]/ml.
Publiek
East 42nd Street, Office 235/6/127 235
New York 10017
US
Wetenschappelijk
East 42nd Street, Office 235/6/127 235
New York 10017
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen voldoen aan de inclusiecriteria als alle volgende voorwaarden gelden:
1. Hebben een objectieve diagnose van een veneus trombotisch voorval, gedocumenteerd met een van de volgende aanvaardbare beeldvormingstechnieken binnen 4 dagen na het screening bezoek:
* Compressie-echo met Doppler (CUD);
* Computertomografie met/zonder venografie (CT/CTV);
* Magnetic resonance imaging met/zonder venografie (MRI/MRV);
* Conventionele venografie (CV);
* Ventilatie-perfusiescan (V/Q) (voor longslagader);
* Spiraal-CT-angiografie (SCTA);
* Conventioneel longangiogram (CPA).
2. Hebben naar klinisch oordeel antistollingstherapie nodig.
3. Zijn bij de screening/baseline in het leeftijdsbereik van * 36 weken zwangerschap en < 19 jaar ten tijde van het screening bezoek.
4. Hebben formulier voor geïnformeerde toestemming (en, indien van toepassing, van instemming) ondertekend vóór het screening bezoek.;5. Voor kankerpatiënten: een diagnose van actieve andere maligniteit dan basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, die momenteel behandeld wordt.;6. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en het risico lopen zwanger te worden moeten een zeer effectieve methode van anticonceptie gebruiken gedurende de studie en tenminste 28 na de laatste dosis van de toegewezen behandeling.;7. Bereid zijn om en de mogelijkheid hebben tot het volgen van de geplande bezoeken, het behandelplan, de laboratoriumtesten en andere onderzoeksprocedures.;8. Vrouwelijke patiënten die niet van vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die voldoen aan minstens een van de volgende criteria):
a. hebben postmenopauzale status bereikt, gedefinieerd als volgt: stopzetting van een regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; het niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het serum moet binnen het referentiebereik voor postmenopauzale vrouwen van het laboratorium liggen.
b. hebben een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie ondergaan;
c. hebben medisch bevestigd falen van de eierstokken;
9. Alle overige vrouwelijke proefpersonen (inclusief vrouwen met afgebonden eileiders) worden beschouwd als vruchtbaar.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen worden uitgesloten als een van de volgende voorwaarden geldt:
1. Gewicht * 3,0 kg of > 100 kg bij het screening/baseline bezoek.
2. Aantal bloedplaatjes * 50.000/mm (ondanks relevante medische maatregelen om aantal bloedplaatjes te ondersteunen).
3. Heeft binnen 3 dagen vóór het screening bezoek orale antistollingstherapie gekregen.
4. Voorgeschiedenis van toediening van therapeutische doses van LMWH (laagmoleculairgewichtheparine) of ongefractioneerde heparine gedurende > 4 dagen (of > 8 doses LMWH) voor de kwalificerende VTE.
5. Heeft ongefractioneerde heparine gekregen binnen 3 uur, of LMWH binnen 12 uur, vóór de eerste dosis dalteparine.
6. Acute interventie voor VTE met trombolytische therapie.
7. Proefpersonen met ernstige bloedingen of bloeding stoornissen zoals stollingsstoornissen, eiwit deficientie, diffuse intravasale stolling (DIS), factor deficientie, hemofilie, idiopatisch trombocytopenische purupura (ITP) of de ziekte van Von Willebrand ten tijde van het screening bezoek of een onaanvaardbaar hoog risico van bloedingen naar het oordeel van de onderzoeker zouden niet als kanditaat moeten worden beschouwd.
8. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) * 5 seconden boven de bovengrens van de normaalwaarde, en die bij menging in een verhouding van 1:1 met normaal plasma gecorrigeerd wordt tot binnen het normale bereik.
9. Protrombinetijd (PT) * 2 seconden boven de bovengrens van de normaalwaarde, en die bij menging in een verhouding van 1:1 met normaal plasma gecorrigeerd wordt tot binnen het normale bereik.
10. Creatinineklaring < 60 ml/min/1.73m2 bij proefpersonen > 1 maand oud.
11. Onbeheerste hypertensie gekenmerkt door een aanhoudende systolische druk of diastolische druk > 99 percentiel van de normen voor leeftijd en lengte.
12. Voorgeschiedenis van door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT).
13. Een aandoening waardoor deelname van de proefpersoon volgens de onderzoeker onveilig of misplaatst is.
14. Deelname in de afgelopen 30 dagen aan een ander klinisch onderzoek met onderzoeksmedicatie.
15. Onvoldoende subcutaan weefsel om subcutane toediening van het geneesmiddel mogelijk te maken.
16. Zwangere vrouwelijke proefpersonen; vrouwlijke proefpersonen die borst voeding geven; mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen die weigeren of niet een zeer effectieve methode van anticonceptie zoals beschreven in dit protocol kunnen gebruiken gedurende de studie en tenminste 28 na de laatste dosis van de toegewezen behandeling.
17. Niet bereid of niet in staat zijn mee te werken aan de geplande follow-upbezoeken.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-000394-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT00952380 |
| CCMO | NL58046.041.16 |