Een PROspectieve, exploratieve cohort studie om CARdiale BIomarkers te correleren aan verlate cardiale toxiciteit na radiotherpie en/of antracycline bevattende chemotherapie voor morbus hodgkin(PROCARBI)

M. Hodgkin is het voorbeeld van een curatieve ziekte dankzij de verbetering van
radiotherapie en chemotherapie regimes, met een relatieve 10-jaars overleving
van > 80%. Late overlevers hebben hierdoor echter een verhoogde kans op
verschillende late bijwerkingen door de therapie, waaronder hart en
-vaatziekten, met als resultaat een vermindering van de totale overleving.
Zowel anthracycline bevattende chemotherapie als radiotherapie op het
mediastinum kunnen zelfs na 35 jaar nog cardiovasculaire ziekten veroorzaken.
Straling geïnduceerde hart en -vaatziekten bestaan uit a) coronairlijden, (b)
klepafwijkingen, (c) hartfalen, (d) ritmestoornissen en (e) pericarditis.
Uitgebreide follow-up studies tonen een 2 tot 7 keer verhoogd risico op
cardiale mortaliteit, met name ten gevolge van een myocardinfarct . De kans op
cardiale sterfte is gecorreleerd aan de leeftijd van patiënt; hoe jonger
tijdens de behandeling hoe groter het risico. Tevens is het risico op het
krijgen van een myocardinfarct sterk gerelateerd aan de verschillende
bestralingstechnieken, de dosis op het hart en de tijd van follow-up.
Uiteindelijk is de kans op het krijgen van hart- en vaatziekten, kleplijden en
hartfalen 3 tot 6 keer hoger bij patiënten behandeld voor Hodgkin Lymfoom
vergeleken met de algemene bevolking.
Hieraan gekoppeld is het verhoogd risico op acute cardiomyopathie, chronisch
hartfalen en uiteindelijk cardiale sterfte, ten gevolge van anthracyclines; dit
risico is dosis afhankelijk.
BETER-polikliniek:
Vanwege het verhoogd risico op late effecten na behandeling voor M.Hodgkin is
er in Nederland een nationaal BETER-consortium opgericht (Better Care after
HL, Evaluation of long-term Treatment Effects and screening Recommendations)
in 2007. Het doel van dit BETER consortium is het verbeteren van de
levensverwachting en kwaliteit van leven van M. Hodgkin en geselecteerd Non
Hodgkin Lymfoom patiënten. Dit wordt bewerkstelligd door zorgvuldige screening
en tijdige behandeling van ontstane late effecten.
Er zijn nationale BETER-richtlijnen opgesteld t.b.v. een eenduidige screening.
Late M.Hodgkin overlevers zijn geïdentificeerd en per instituut opgeroepen voor
screening op de BETER-polikliniek; sinds 1 November 2015 is er in het Erasmus
MC te Rotterdam zo'n BETER polikliniek aanwezig.
De nationale cardiovasculaire screeningsrichtlijn bevat momenteel testen om
vroegtijdig hartfalen te detecteren, inclusief een lichamelijk onderzoek, de
bepaling van de cardiale biomarker NT-proBNP en andere risicofactoren op hart-
en vaatziekten in het bloed, alsmede het verrichten van een ECG en
echocardiografie, iedere 5 jaar.

Prognostische cardiale biomarkers:
De diagnose hartfalen wordt vaak pas gesteld wanneer er sprake is van cardiale
symptomen. Een combinatie van cardiale biomarkers, zoals bijvoorbeeld:
NT-proBNP, ST2, GDF15, Galectin 3, hsTnT zouden mogelijk subtiele veranderingen
in het hart kunnen detecteren voordat zij klinisch zichtbaar worden; hierdoor
zou je mogelijk het ontstaan van late cardiale schade kunnen voorspellen.
NT-proBNP is mogelijk een goede voorspeller van late cardiotoxiciteit na
cardiotoxische chemotherapie; de voorspellende waarde van NT-proBNP of een
specifieke combinatie van biomarkers na behandeling met mediastinale
radiotherapie op het ontstaan van hartfalen is echter nooit aangetoond.
De andere mogelijk voorspellende markers zoals ST2, GDF15, Galectin 3, and
hsTnT, zijn geen onderdeel van de screeningsrichtlijnen. Zij belichamen echter
de 7 pathofysiologische pathways van het ontstaan van cardiotoxiciteit volgens
Braunwald, zoals bijvoorbeeld schade aan de myocyten, bindweefselvorming en
uitrekken van het myocard.

De onderzoekers hebben de hypothese dat er een combinatie van biomarkers (bijv.
NT-proBNP, ST2, GDF15, Galectin 3, hsTn) bestaat als voorspeller van late
cardiale toxiciteit na mediastinale radiotherapie, al dan niet gecombineerd met
cardiotoxische chemotherapie bij late overlevers van het Hodgkin Lymfoom; een
populatie met een hoog risico op het ontstaan van ernstige cardiale morbiditeit
en mortaliteit.
Tevens verwachten wij dat beeldvorming van het hart middels een
echocardiografie en een cardiale MRI deze vroege tekenen op late
cardiotoxiciteit door biomarkers bevestigd, en dat de klinische impact van
cardiale klachten op patiënten ingeschat kan worden door het evalueren van
PROMs.
Het primaire eindpunt van deze studie is het evalueren van de voorspellende
waarde van een combinatie biomarkers op de vroege toename van cardiale
symptomen bij lange overlevers van het (non) Hodgkin lymfoom.Dit specifieke
biomarker panel zal worden vergeleken met een toename van cardiale klachten,
gemeten middels anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiograpie en PROMs.
Secundaire eindpunten bestaan uit:
* het beschrijven van vroege symptomen van lange termijn cardiotoxiciteit
geïnduceerd door mediastinale radiotherapie met/zonder chemotherapie in HL en
NHL patiënten.
* er zal gepoogd worden een screeningstool te maken voor vroege detective van
cardiale toxiciteit waarbij biomarkers, cardiale beeldvorming en PROMs.
Hiervoor worden de Nederlandse versie van de Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire (KCCQ-12) en de Seattle Angina Questionnaire (SAQ-7) gebruikt.
* de waarde van cardiale MRI als diagnostische modaliteit om de nadelige
effecten van mediastinale radiotherapie en/of cardiotoxische chemotherapie vast
te stellen
* het evalueren van de dosis effect relatie tussen toename van cardiale
symptomen en ernstige late cardiotoxiciteit
- het evalueren van de relatie tussen de door radiotherapie en chemotherapie
geïnduceerde cardiale schade en andere cardiale risicofactoren, zoals leeftijd
ten tijde van de behandeling, body mass index, hypertensie, DM, dyslipidemie en
rookgedrag.

Dit is een prospectieve, beschrijvende cohort studie waarin onderzocht wordt of
er een correlatie is bij late overlevers (patiënten), ooit behandeld voor M.
Hodgkin of een specifiek Non Hodgkin Lymfoom middels mediastinale radiotherapie
met of zonder cardiotoxische chemotherapie, tussen een combinatie panel van
bepaalde biomarkers in het bloed, echocardiografie en cardiale MRI, alsmede
ingevulde PROMs wat betreft het ontstaan van cardiale toxiciteit.

De belasting en risico voor de deelnemende patiënten zullen minimaal zijn en
zich beperken tot het ongemak van een venapunctie (tijdelijke hematoomvorming),
het ongemak van het ondergaan van extra beeldvorming (in de zin van extra tijd
en mogelijk angst opnieuw naar het ziekenhuis te moeten gaan) en het invullen
van vragenlijsten ( extra tijdsbesteding en mogelijk angst opwekkend). Bij MRI
wordt contrast gebruikt waarbij er een infuus geplaatst wordt wat kan leiden
tot hematoom vorming. Contrasttoedieinng voor MRI kan in een zeldzaam geval
leiden tot contrast allergie.
In principe zullen de patiënten niet worden ingelicht over de uitslagen van de
onderzoeken, vanwege het feit dat de diagnostische waarde van het verrichten
van cardiale biomarkers, cardiale MRI en het invullen van vragenlijsten nog
niet gevalideerd zijn; de resultaten zullen dan ook alleen voor
onderzoeksdoeleinden gebruikt worden. Mocht het onderzoek positief uitvallen
wat betreft het eerder kunnen ontdekken van cardiovasculaire afwijkingen, dan
zou dit mogelijk een voordeel kunnen opleveren voor de deelnemende patiënten.
Deze patiënten zullen dan worden teruggeroepen om een eventuele standaard
interventie wat betreft voorkomen cardiovasculaire ziekten te bespreken.