Beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van meerdere orale doses van de combinatie van GLPG2451 en GLPG2222 met of zonder GLPG2737 bij volwassen deelnemers met cystic fibrosis

Er bestaat een grote onvervulde medische behoefte onder patiënten met CF,
waaronder zowel patiënten die homozygoot als heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie (met een mutatie op het tweede allel die niet reageert op
potentiatoren). Voor deze laatste patiëntenpopulatie zijn er op dit moment geen
behandelingsopties met CFTR-modulatoren beschikbaar. Voor patiënten die
homozygoot zijn voor F508del is Orkambi goedgekeurd voor de behandeling van
CF-patiënten van 12 jaar en ouder. In belangrijke onderzoeken ging behandeling
met Orkambi gepaard met een bescheiden verbetering van de longfunctie en leidde
het ook tot een afname van het aantal exacerbaties waarvoor ziekenhuisopname of
antibioticabehandeling nodig was. In klinisch onderzoek GLPG2737-CL-105 is het
gebruik van Orkambi niet toegestaan vanaf 4 weken voorafgaand aan de eerste
toediening van het onderzoeksmiddel tot 28 dagen na de laatste toediening van
het onderzoeksmiddel. Bij het overwegen van het besluit om een CF-patiënt die
homozygoot is voor F508del al dan niet op te nemen in dit onderzoek, dient door
de onderzoeker bij de afweging rekening te worden gehouden met de mogelijke
baat die de patiënt zou kunnen hebben van behandeling met Orkambi. Deze
beoordeling dient per geval te worden gemaakt. Tevens is bij dit onderzoek het
gebruik van Orkambi toegestaan nadat 28 dagen van het vervolgtraject zijn
verstreken. Na deze vervolgperiode zijn alle bestanddelen zo goed als
geëlimineerd, met uitzondering van M31. Op basis van in vitro-resultaten wordt
de kans op klinisch relevante interactie van M31 met Orkambi (of andere
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen) laag geacht en zal dergelijke interactie
daarom naar verwachting niet van invloed zijn op de farmacokinetiek (PK) en/of
effectiviteit van Orkambi.

Uit resultaten van in vitro transepitheliale 'Clamp Circuit'-assays
(TECC-assays) met primaire humane bronchiale epitheelcellen (HBE-cellen)
afkomstig van patiënten met de hierboven genoemde CFTR-mutaties, komt naar
voren dat er een kans is op substantiële functionele verbetering van de
activiteit van CFTR bij combinatie van drie verbindingen die fungeren als
modulator van CFTR (zie onderzoekersbrochures (IB's).
Daarom zal naar verwachting een drievoudige combinatietherapie bestaande uit
een potentiator en twee complementaire correctormoleculen klinisch relevant
voordeel opleveren voor patiënten met CF.

GLPG2451 is een potentiator van CFTR, GLPG2222 is een corrector van CFTR, en
GLPG2737 is een tweede corrector van CFTR (met een ander en complementair
werkingsmechanisme voor GLPG2222). Daarbij moet worden opgemerkt dat de
farmacologische activiteit van deze drie bestanddelen op het CFTR-eiwit wordt
aangevuld door de activiteit van twee belangrijke actieve metabolieten,
namelijk metaboliet G1171564 (M31) van GLPG2451 en metaboliet G1125498 (M4) van
GLPG2737 (zie IB's voor nadere bijzonderheden).

De belangrijkste doelstellingen van dit klinisch fase Ib-onderzoek zijn
veiligheid, verdraagbaarheid, PK en farmacodynamiek (PD) van herhaalde doses
van de combinatie van GLPG2451 (een potentiator van CFTR) en GLPG2222 (een
eerste corrector van CFTR), voor en na toevoeging van GLPG2737 (een tweede
corrector van CFTR), bij volwassen deelnemers met CF.

PRIMAIRE DOELSTELLINGEN
Deel 1 & 2
* Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie van
GLPG2451 en GLPG2222, met en zonder GLPG2737 bij volwassen deelnemers met CF
* Karakteriseren van de PK van GLPG2451 en GLPG2222, met en zonder GLPG2737 (en
actieve metabolieten)


Alleen deel 2
* Beoordelen van veranderingen in farmacodynamische biomarkers van de
activiteit van CFTR na toediening van de combinatie van GLPG2451 en GLPG2222 en
GLPG2737, toegediend aan volwassen deelnemers met CF

SECUNDAIRE DOELSTELLING
Alleen deel 1
* Beoordelen van veranderingen in farmacodynamische biomarkers van de
activiteit van CFTR na toediening van de combinatie van GLPG2451 en GLPG2222,
met of zonder GLPG2737, toegediend aan volwassen deelnemers met CF

Dit is een multicenter, open-label, niet-gerandomiseerd fase Ib-onderzoek met
meerdere cohorten ter bepaling van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en
farmacodynamiek van meerdere doses van een combinatiebehandeling met GLPG2451
en GLPG2222, met of zonder GLPG2737, bij volwassen deelnemers met CF.
Het onderzoek bestaat uit een keuringsperiode van maximaal 4 weken (die ingaat
als de deelnemer het informatie- en toestemmingsformulier heeft ondertekend),
een behandelingsperiode van 4 weken en een vervolgperiode van 24 weken.
Ingesloten deelnemers komen naar het klinisch onderzoekscentrum voor de
keuring, op dag 1 (nulmeting), 2/3*, 7, 14, 15, 21 en 28 en tijdens de
vervolgbezoeken die gepland zijn tot 24 weken na de laatste toediening van het
onderzoeksmiddel. Er zijn een aantal extra tijdpunten waarop PK-monsters worden
afgenomen (dag 5, dag 18 en dag 29). Een onderzoeksverpleegkundige kan deze
PK-monsters eventueel bij de deelnemer thuis afnemen.
* Alleen voor deel 2 staat er een extra bezoek op dag 3 gepland, omdat de
oplaaddoses voor cohorten B en C op 3 achtereenvolgende dagen worden toegediend.
De tweevoudige combinatie (GLPG2451 en GLPG2222) wordt gedurende 14 dagen
toegediend, gevolgd door de drievoudige combinatie (GLPG2451, GLPG2222 en
GLPG2737) gedurende 14 dagen, zonder 'wash-out'-periode tussen de opeenvolgende
behandelingsperioden.

De onderzoeksmiddelen zullen worden ingenomen op dag 1 tot 28, 's ochtends, met ontbijt of een tussendoortje. Tijdens de vervolgperiode komen de deelnemers op vooraf vastgestelde dagen, die in de schematische overzichten zijn aangegeven in het protocol, naar het klinisch onderzoekscentrum voor de afname van PK-monsters en veiligheidsbeoordelingen, tot maximaal 168 dagen na de laatste dosis.

De vaakst voorkomende bijwerkingen die in eerdere klinische wetenschappelijke
onderzoeken werden gemeld, waren hoofdpijn, verkoudheid, pijn in de schouder,
pijn in de onderrug, dunne ontlasting, verminderde eetlust, toegenomen energie
en keelpijn. Er werden geen ernstige bijwerkingen (SAE*s, serious adverse
events) gemeld.

GLPG2451 en zijn actieve metaboliet G1171564 (een product dat tijdens de
afbraak van het onderzoeksmiddel GLPG2451 in het lichaam wordt aangemaakt)
hebben een lange halfwaardetijd; dit betekent dat nadat u de laatste dosis
onderzoeksmiddel heeft ingenomen, het ongeveer 5 tot 6 maanden kan duren
voordat het afbraakproduct uit uw lichaam is verdwenen.

GLPG2451 is onderzocht bij dieren gedurende maximaal 26 weken. In deze
onderzoeken hadden enkele dieren bijwerkingen van de teelballen (de mannelijke
geslachtsklier die sperma produceert en opslaat). Het is niet bekend of mensen
dezelfde bijwerkingen hebben die invloed kunnen hebben op het vermogen om een
kind te verwekken. De meeste mannen met cystische fibrose kunnen echter geen
biologische kinderen krijgen, omdat ze geen zaadleider hebben (een buis in het
lichaam van een man die sperma van de teelballen naar de penis vervoert).
Daarnaast denken we dat, op basis van de doses die worden toegediend, het
risico op het ontwikkelen van nadelige effecten op uw teelballen erg klein is.

Op basis van de resultaten van onderzoeken die 26 weken duurden bij ratten en
de lange halfwaardetijden van GLPG2451 en zijn actieve metaboliet G1171564,
denken we dat er een mogelijk risico bestaat dat u een vertroebeling van de
ooglens zou kunnen krijgen (opaciteit van de ooglens) na de deelname aan dit
onderzoek. Op basis van de doses die zullen worden toegediend, denken we echter
dat het risico dat u opaciteit van de ooglens ontwikkelt, erg klein is.
Bovendien zijn er geen gevallen van opaciteit van de ooglens gemeld bij de
menselijke vrijwilligers die GLPG2451 hebben ontvangen in eerdere klinische
wetenschappelijke onderzoeken. Als u een verslechtering van uw gezichtsvermogen
mocht ervaren, dan is het toch belangrijk dit aan de onderzoeksarts te melden,
ongeacht of u denkt dat dit met het onderzoek te maken heeft. Daarnaast wordt u
tijdens de keuring onderzocht door een oogarts om er zeker van te zijn dat u
geen opaciteit van de ooglens heeft voordat het onderzoek begint; deze controle
wordt herhaald aan het einde van de toedieningsperiode en aan het einde van het
onderzoek. Aanvullende oogonderzoeken kunnen worden ingepland als uw
onderzoeksarts dit nodig acht.

GLPG2222 is onderzocht bij een beperkt aantal menselijke vrijwilligers en
patiënten met cystische fibrose. Eerdere onderzoeken met GLPG2222 toonden aan
dat de vaakst gemelde bijwerking hoofdpijn was. Andere gemelde bijwerkingen
waren abnormale lichaamszwakte of gebrek aan energie, dorst, diarree, pijn of
ongemak van de maag, ontsteking van de maag en darmen, hoesten, opvallend rood
worden in het gezicht en vaak op andere delen van de huid, ontsteking van de
ogen en pruritus (jeuk).

De vaakst voorkomende nadelige effecten/bijwerkingen van GLPG2737 die in
eerdere klinische wetenschappelijke onderzoeken bij menselijke vrijwilligers
werden gemeld, zijn een droge mond, keel of huid, verkoudheid, acne, keelpijn,
vermoeidheid, huidirritatie op de plaats van de ECG-plakkers, reactie op de
toedieningsplaats en hoofdpijn. Er werden geen ernstige bijwerkingen (SAE*s)
gemeld in deze fase I-onderzoeken. Enkele menselijke vrijwilligers hadden
lichte verhogingen van leverenzymen (stoffen in het bloed die meten hoe goed uw
levert werkt). De waarden verbeterden nadat er met GLPG2737 werd gestopt.
Enkele menselijke vrijwilligers hadden een lichte stijging van myeloperoxidase,
een stof die zich in witte bloedcellen (immuuncellen) bevindt. Het is niet
duidelijk wat de waarde is van deze bevinding, maar myeloperoxidase zou een rol
kunnen spelen bij het bestrijden van infecties. Deze bevinding wordt echter
niet geassocieerd met het bewijs van toegenomen infecties bij vrijwilligers
tijdens de onderzoeksperiode.

GLPG2737 is onderzocht bij dieren. Sommige dieren ontwikkelden bijwerkingen van
de maag. Dit kan leiden tot een afname van de maagzuurproductie, wat op zijn
beurt de spijsvertering kan beïnvloeden. Deze bevindingen waren omkeerbaar 2-4
weken nadat met het GLPG2737 was gestopt. Het is niet bekend of GLPG2737 leidt
tot een afname in maagzuur bij mensen.

Bekende bijwerkingen van de combinatie GLPG2451 en GLPG2222:
De combinatie GLPG2451 en GLPG2222 werd goed verdragen. De vaakst voorkomende
bijwerkingen van de combinatie GLPG2451 en GLPG2222 die in een eerder klinisch
wetenschappelijk onderzoek werden gemeld, zijn hoofdpijn, diarree en keelpijn.
Er werden geen ernstige bijwerkingen (SAE*s) gemeld.

Bekende bijwerkingen van de combinatie GLPG2451, GLPG2222 en GLPG2737:
De combinatie van GLPG2451, GLPG2222 en GLPG2737 is niet eerder aan mensen
gegeven en daarom is er geen informatie bekend over bijwerkingen bij mensen.

Er bestaat een grote onvervulde medische behoefte onder patiënten met CF,
waaronder zowel patiënten die homozygoot als heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie (met een mutatie op het tweede allel die niet reageert op
potentiatoren). Voor deze laatste patiëntenpopulatie zijn er op dit moment geen
behandelingsopties met CFTR-modulatoren beschikbaar.
There is a high unmet medical need for subjects with CF, including subjects
that are either homozygous or heterozygous for the F508del mutation (with a
potentiator non-responsive mutation on the second allele). For the
latter patient population, no CFTR modulator treatment options are
currently available.

Uit resultaten van in vitro transepitheliale 'Clamp Circuit'-assays
(TECC-assays) met primaire humane bronchiale epitheelcellen (HBE-cellen)
afkomstig van patiënten met de hierboven genoemde CFTR-mutaties, komt naar
voren dat er een kans is op substantiële functionele verbetering van de
activiteit van CFTR bij combinatie van drie verbindingen die fungeren als
modulator van CFTR (zie onderzoekersbrochures (IB's).
Daarom zal naar verwachting een drievoudige combinatietherapie bestaande uit
een potentiator en twee complementaire correctormoleculen klinisch relevant
voordeel opleveren voor patiënten met CF.