Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van tralokinumab in combinatie met topische corticosteroïden (TCS) bij proefpersonen met matige tot ernstige atopische dermatitis (AD) die in aanmerking komen voor systemische therapie.

De aanbevolen behandelingen bij atopische dermatitis zijn topische
behandelingen, waarvan topische corticosteroïden de belangrijkste zijn. Helaas
zijn topische corticosteroïden en topische calcineurineremmers (TCI's) slechts
beperkt werkzaam bij patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis.
Topische corticosteroïden en niet-biologische systemische therapieën (zoals
ciclosporine en azathioprine) worden bij langdurig gebruik alle in verband
gebracht met toxiciteiten (*16-*18). Het recentelijk goedgekeurde biologische
agens dupilumab vertoont een acceptabele verhouding tussen de voordelen en
risico*s tijdens klinisch onderzoek waarbij proefpersonen met matige tot
ernstige atopische dermatitis werden onderzocht. Er is echter slechts beperkt
ervaring met het langetermijngebruik van dupilumab in de post-marketingsetting.
Het doel van dit fase 3-onderzoek is bewijs te leveren voor de werkzaamheid en
veiligheid van tralokinumab in combinatie met topische corticosteroïden bij de
behandeling van proefpersonen met matige tot ernstige atopische dermatitis die
onvoldoende onder controle is met topische behandelingen. Dergelijke
proefpersonen zijn kandidaten voor systemische therapie.
Aangezien topische corticosteroïden de belangrijkste pijler vormen van de
farmacologische behandeling van atopische dermatitis, zouden vele patiënten
tralokinumab kunnen gebruiken in combinatie met topische corticosteroïden. Dit
onderzoek is bedoeld om te informeren over de behandeling en het onderhoud bij
gelijktijdig gebruik van tralokinumab en topische corticosteroïden. Na een
initiële behandelperiode van 16 weken worden tijdens het onderzoek 2
verschillende behandelopties beoordeeld voor een aanvullende periode van 16
weken onderhoudstherapie tijdens de vervolgbehandelingsperiode (tralokinumab
300 mg elke 2 weken en 300 mg elke 4 weken).
De primaire doelstelling van dit onderzoek is aan te tonen dat tralokinumab in
combinatie met topische corticosteroïden een effectievere controle van de
huidmanifestaties van atopische dermatitis biedt dan placebo in combinatie met
topische corticosteroïden. Tijdens dit onderzoek wordt beoordeeld welk
percentage van de proefpersonen een IGA-score van 0 (gaaf) of 1 (bijna gaaf)
bereikt en het percentage proefpersonen dat een vermindering van minimaal 75%
van de EASI-score (EASI75) bereikt tegen week 16, met als secundaire eindpunten
de symptoomscores en de mate van atopische dermatitis (SCORAD), de ernst van de
jeuk en de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) in verband met
de atopische dermatitis.
Op deze wijze draagt het onderzoek bij aan het verder uitwerken van het
baten-risicoprofiel van tralokinumab.

Primaire doelstelling:
Aantonen dat tralokinumab in combinatie met TCS superieur is aan placebo in
combinatie met TCS voor de behandeling van matige tot ernstige AD.
Secundaire doelstellingen:
Een evaluatie uitvoeren van de werkzaamheid van tralokinumab in combinatie met
TCS voor de ernst en mate van AD, jeuk en gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit ten opzichte van placebo in combinatie met TCS.
De veiligheid beoordelen van tralokinumab in combinatie met TCS bij gebruik ter
behandeling van matige tot ernstige AD gedurende 32 weken

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van 2 tot 6 weken (week 6/ 2
tot 0), een eerste behandelingsperiode van 16 weken (week 0 tot 16), een
vervolgbehandelingsperiode van 16 weken (week 16 tot 32) en een 14 weken
durende follow-upperiode zonder behandeling voor het beoordelen van de
veiligheid (week 32 tot 46).
De proefpersonen krijgen door middel van randomisatie in een verhouding van 2:1
een van de volgende behandelingen toegewezen: meerdere subcutane (SC) doses
tralokinumab (300 mg) of placebo om de 2 weken (Q2W), volgend op een
oplaaddosis van 600 mg op dag 0 (of 4 ml placebo). Randomisatie wordt
gestratificeerd naar regio en ernst van de aandoening bij baseline.
In week 16 gaan de proefpersonen door met de vervolgbehandeling, die loopt tot
week 32 (de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend in week 30).
De behandeling tijdens de vervolgbehandelingsperiode is afhankelijk van het
toegewezen doseringsschema in de eerste behandelingsperiode en van de klinische
respons van de proefpersoon in week 16 (gedefinieerd als een IGA-score van 0 of
1 op een 5 puntsschaal van 0 (gaaf) tot 4 (ernstig), of EASI75).
De proefpersonen die bij randomisatie in de eerste behandelingsperiode
tralokinumab toegewezen hebben gekregen en die in week 16 een klinische respons
hebben, worden door middel van randomisatie in een verhouding van 1:1 opnieuw
toegewezen aan een van de volgende onderhoudsdoseringsschema*s Q2W,
gestratificeerd naar regio en IGA-respons in week 16 (IGA 0/1 of IGA > 1):
* Tralokinumab 300 mg Q2W.
* Afwisselende dosistoedieningen van tralokinumab 300 mg en placebo
(tralokinumab Q4W).
De proefpersonen die bij randomisatie in de eerste behandelingsperiode placebo
toegewezen hebben gekregen en die in week 16 een klinische respons vertonen,
krijgen in de vervolgbehandelingsperiode placebo Q2W. De proefpersonen in de
groep met tralokinumab en de groep met placebo die in week 16 geen respons
vertonen, krijgen tralokinumab 300 mg Q2W.
De primaire eindpunten worden beoordeeld in week 16 en de eindbeoordeling van
de werkzaamheid vindt plaats in week 32.
Vanaf dag 0 (baseline) mogen alle proefpersonen beginnen met het eenmaal daags
behandelen van laesionale huid met een aan hen geleverde TCS. Hiermee mogen ze
doorgaan zolang als nodig is tijdens de behandelingsperiode. Het gebruik van de
TCS wordt gedurende het hele onderzoek gevolgd.
Alle proefpersonen gebruiken gedurende ten minste 14 dagen voor de randomisatie
tweemaal daags (of vaker, indien nodig) een hydraterend product en gaan
gedurende het hele onderzoek (met inbegrip van de veiligheidsfollow-up) door
met deze behandeling. Op laesionale huid mogen hydraterende producten alleen
worden aangebracht op een moment waarop geen TCS wordt aangebracht. Op plaatsen
die niet met TCS worden behandeld, mogen de hydraterende producten altijd
worden aangebracht.

Tralokinumab (humaan, recombinant, monoklonaal antilichaam tegen IL 13) 150 mg/ml oplossing voor SC injectie in een voorgevulde spuit met accessoires, 1,0 ml vulvolume. Elke kit bevat 1 spuit. Placebo Placebo-oplossing voor SC injectie in een voorgevulde spuit met accessoires, 1,0 ml vulvolume. Elke kit bevat 1 spuit.

Er is een onvervulde medische behoefte aan nieuwe behandelingen die kunnen
worden ingezet bij patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis (AD)
omdat de huidige immunosuppressieve geneesmiddelen zoals ciclosporine,
methotrexaat en azathioprine in verband gebracht zijn met toxiciteit op lange
termijn. Hoewel dupilumab bij atopische dermatitis een acceptabele verhouding
tussen de voordelen en risico*s vertoont in klinische onderzoeken, zijn de
werkzaamheid op de lange termijn en de veiligheidservaring met dupilumab op dit
moment beperkt.
Voor tralokinumab is de werkzaamheid bij zowel patiënten met matige tot
ernstige atopische dermatitis als bij patiënten met ernstige astma reeds
aangetoond tijdens fase 2-onderzoeken. Tralokinumab vertoonde een acceptabel
veiligheidsprofiel bij atopische dermatitis, astma, colitis ulcerosa,
idiopathische pulmonale fibrose en tijdens onderzoeken met gezonde
proefpersonen. Het in rubriek 5.2 besproken bewijs ondersteunt de hypothese dat
patiënten met atopische dermatitis baat kunnen hebben bij behandeling met
tralokinumab.
In de klinische onderzoeken die tot nu toe zijn voltooid, werd tralokinumab
goed verdragen. Er zijn een aantal theoretische potentiële risico's naar voren
gekomen die worden beschreven in de huidige versie van het onderzoekersdossier,
waaronder overgevoeligheidsreacties, immuuncomplexziekten, ernstige infecties,
maligniteiten en verstoring van de voortplanting. Bij dit onderzoek zijn de
volgende maatregelen genomen om de deelnemende proefpersonen te beschermen:
* De proefpersonen worden tijdens dit onderzoek nauwkeurig gemonitord doordat
zij tijdens de behandelperiode elke 2 weken een onderzoeksbezoek afleggen (zie
het schema met procedures in rubriek 4).
* Als voorzorgsmaatregel tegen overgevoeligheidsreacties worden de
proefpersonen worden ook nauwkeurig gemonitord tijdens de periode na de
dosering, bij de eerste 3 bezoeken met doses onderzoeksgeneesmiddel tijdens de
initiële behandelperiode (d.w.z. in week 0, 2 en 4) en na de her-randomisatie
(d.w.z. in week 16, 18 en 20) (voor meer informatie, zie rubriek 9.1.3.1).
* De proefpersonen worden gecontroleerd op klinische manifestaties die in
verband kunnen worden gebracht met de ontwikkeling van specifieke antilichamen
voor tralokinumab (d.w.z, een immuuncomplexziekte).
* Exclusie van proefpersonen met onbehandelde systemische wormbesmetting of
proefpersonen zonder respons op de standaardbehandeling. Het neutraliseren van
IL 13 kan in theorie een verergering van de parasitaire aandoening veroorzaken,
met name preventie van de expulsie van wormen in het maag-darmkanaal (*19).
* Exclusie van proefpersonen met een geschiedenis van tuberculose waarvoor
behandeling nodig was, korter dan 12 maanden vóór het screeningsbezoek.
* Exclusie van proefpersonen met een geschiedenis van een klinisch significante
infectie (gedefinieerd als een systemische of ernstige huidinfectie waarvoor
parenterale antibiotica, antivirale of antischimmelmedicatie nodig is, zie
rubriek *8.3) korter dan 4 weken vóór baseline die, naar het oordeel van de
onderzoeker of de medisch deskundige van de sponsor, de veiligheid van deze
proefpersoon in het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
Samenvattend toont eerder klinisch onderzoek met tralokinumab geen grote
veiligheids- of verdraagbaarheidskwesties aan en zijn er tijdens dit onderzoek
afdoende maatregelen genomen om de proefpersonen te beschermen tegen de
mogelijke risico's die eerder zijn geïdentificeerd. Bovendien worden alle
proefpersonen nauwlettend gemonitord. De huidige verhouding tussen risico's en
voordelen is gunstig en ondersteunt de toediening van tralokinumab in
combinatie met behandeling met topische corticosteroïden (TCS) met als doel de
doelstellingen van dit onderzoek te behalen.