Doelstellingen Primair* Beoordelen van de effecten van BMS-986231 op de systolische functie van het linkerventrikel aan de hand van de slagvolume-index (SVI), beoordeeld door echocardiografie, in vergelijking met placebo. Secundair* Beoordelen van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Gemiddelde SVI afgeleid uit de snelheid-tijdintegraal bij de uitstroombaan van
het linkerventrikel (LVOT VTI) aan het eind van het infuus van 5 uur met
BMS-986231 versus placebo.
Secundaire uitkomstmaten
* Gemiddelde SVI afgeleid uit de LVOT VTI aan het eind van het infuus van 5
uur met BMS-986231 versus NTG.
* Gemiddelde LVEF, berekend met de methode van Simpson, aan het eind van het
infuus van 5 uur met BMS-986231 versus placebo en NTG.
* Gemiddelde hartvermogenindex aan het eind van het infuus van 5 uur met
BMS-986231 versus placebo en NTG.
* Gemiddelde diastolische indices: E/A, annulaire e'-snelheid en E/e'-ratio
aan het eind van het infuus van 5 uur met BMS-986231 versus placebo en NTG.
* Gemiddelde globale longitudinale spanning van het linkerventrikel, berekend
met behulp van STE, aan het eind van het infuus van 5 uur met BMS-986231 versus
placebo en NTG.
Achtergrond van het onderzoek
HNO versterkt inotropie en lusitropie door direct te werken op het myocard en
veroorzaakt perifere vasodilatatie. De biologische effecten van HNO zijn
omkeerbaar en worden gemedieerd door directe posttranslationele veranderingen
in doeleiwitten, met name SERCA2a, fosfolamban, de ryanodinerecepter en
myofilamenteiwitten in cardiomyocyten. In vivo verhoogt HNO de doeltreffendheid
van de calciumcyclus en versterkt HNO via deze eiwitten de contractiliteit en
ontspanning van de hartspier. HNO medieert ook perifere vasodilatatie op een
manier die afhankelijk is van oplosbare guanylaatcyclase in het endotheel,
vergelijkbaar met NO-gemedieerde vasodilatatie. HNO kan niet direct worden
toegediend en moet worden gegeven als een prodrug (HNO-donor).
BMS-986231 is een prodrug van HNO die non-enzymatisch HNO vrijgeeft, evenals
een niet-werkzaam bijproduct dat BMT-284730 wordt genoemd. BMS-986231 is
onderzocht in diermodellen en mensen. In preklinische modellen produceert
BMS-986231 consistente cardiovasculaire effecten, waaronder perifere
vasodilatatie, toegenomen inotropie en versterkte lusitropie. De effecten op
vasodilatatie houden aan tijdens de infusie en verdwijnen gedeeltelijk binnen
enkele minuten. In modellen van honden met hartfalen, veroorzaakt door
micro-embolisatie of snelle ventriculaire hartstimulatie, zorgde BMS-986231
voor verhogingen in de eindsystolische druk-volumerelatie (ESPVR) en *preload
recruitable stroke work* (PRSW), zonder toename van de hartfrequentie of het
zuurstofverbruik van het myocard. Er was sprake van verbetering van de
diastolische indices, waaronder de tijdconstante voor ontspanning van het
linkerventrikel (tau), de einddiastolische druk-volumerelatie (EDPVR),
deceleratietijd (DT) en de ratio van de tijd-snelheidintegraal van vroege tot
late ventriculaire vulling (E/A). Van BMS-986231 is in een in-vivomodel ook
aangetoond dat het een antiaritmicum is in geval van geprogrammeerde
elektrische stimulatie bij honden met hartfalen.
BMS-986231 is in een fase 2a-onderzoek onderzocht bij proefpersonen met
vochtovervulling en gevorderd hartfalen gedurende een continue infusie van
maximaal 6 uur. In dit kader was BMS-986231 hemodynamisch actief; het leidde
tot een afname van de rechter- en linkerventriculaire druk en systemische
vaatweerstand en een toename van de slagvolume-index en het hartminuutvolume.
Ondanks deze effecten werden geen tachycardie, aritmie of reflextoename van de
hartfrequentie gezien tijdens infusie van het onderzoeksmiddel. Het
hartvermogen, niet-invasief beoordeeld, nam toe met 56% in de hoogste geteste
dosis. Deze effecten komen overeen met ofwel een effect op ventriculaire
belasting en/of verhoging van de contractiliteit. Voor de directe meting van
het inotrope effect van BMS-986231 zou echter het gebruik van
druk-volumeanalyse nodig zijn. Dit is een invasieve techniek die niet eenvoudig
uit te voeren is bij mensen.
Het is belangrijk om meer inzicht te krijgen in de relatie tussen het
werkingsmechanisme van BMS-986231 en de effecten ervan op de myocardwerking bij
mensen met een verstoorde contractiliteit en de relatieve bijdrage aan een
verbeterde myocardiale prestatie gemedieerd door vasodilatatie (bijv.
verminderde pre- en postload). Gezien de uitdagingen voor het direct meten van
de contractiliteit, zoals hierboven uitgelegd, bestudeert het onderzoek de
algehele systolische en diastolische functie met behulp van echocardiografie.
Dit beeldvormingsonderzoek is opgezet om de cardiale effecten van BMS-986231
beter te karakteriseren, evenals de relatieve effecten ervan op de systolische
en diastolische functie, en om het te onderscheiden van bestaande intraveneuze
vaatverwijdende behandelingen, door BMS-986231 te vergelijken met placebo en de
referentievaatverwijder nitroglycerine (NTG).
Vaatverwijders, waaronder nitraten, kunnen worden toegevoegd aan intraveneuze
diuretica bij bepaalde patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen. Over het
algemeen worden vaatverwijders gebruikt bij patiënten met aanhoudende dyspneu
en voldoende systolische bloeddruk om de vaatverwijdende effecten te
compenseren. Nitraten werken doordat ze in vivo worden omgezet in
stikstofmonoxide (NO), een krachtige, natuurlijke vaatverwijder, waarvan de
functie verstoord is bij patiënten met hartfalen (HF). Van nitraten is
systematisch aangetoond dat ze de vullingsdruk op de korte termijn verlagen.
Het bewijs dat het gebruik ervan ondersteunt is echter duidelijk schaars en er
is geen bewijs dat nitraten de resultaten verbeteren. Ondanks de beperkingen
worden vaatverwijders, en met name NTG, gebruikt bij syndromen waarbij sprake
is van acuut hartfalen.
Tegenwoordig is echocardiografie de meest gebruikte beeldvormingsmethode,
vanwege de beschikbaarheid ervan in combinatie met het unieke vermogen om
real-timebeelden te leveren van het kloppende hart. Het werd dé methode voor
beeldvorming van het hart en een uitstekend middel om veranderingen in
hartvolume, doorbloeding en wandbeweging te beoordelen. Deze ontwikkeling is te
danken aan toenemende reproduceerbaarheid door standaardisering van de
gebruikte methodiek, evenals technische vorderingen in de beoordeling van de
linkerventrikelfunctie (LV-functie) aan de hand van beeldvorming van
myocardmisvorming.
De populatie patiënten met chronisch hartfalen is voor dit onderzoek
geselecteerd om zo veel mogelijk de belastingomstandigheden en
achtergrondbehandelingen te standaardiseren, waarbij ook gezorgd wordt voor een
goede echogeniciteit en nauwkeurige meting van van belang zijnde
echocardiografische parameters. Hoewel directe transpositie van de resultaten
naar acuut en subacuut hartfalen moet worden uitgevoerd met voorzichtigheid,
biedt het belangrijke informatie over de onderscheidende eigenschappen van
BMS-986231 op de systolische en diastolische LV-functie.
De resultaten van dit onderzoek zorgen derhalve voor verdere verduidelijking
van de kenmerkende en onderscheidende effecten op het myocard van BMS-986231.
Samen met een lopend fase 2b-onderzoek waarin de veiligheid, verdraagbaarheid
en werkzaamheid van BMS-986231 worden bestudeerd in een populatie patiënten met
acuut gedecompenseerd hartfalen, helpt dit onderzoek bij het ontwerpen van
bevestigende fase 3-onderzoeken bij patiënten met acuut en subacuut hartfalen.
Doel van het onderzoek
Doelstellingen
Primair
* Beoordelen van de effecten van BMS-986231 op de systolische functie van het
linkerventrikel aan de hand van de slagvolume-index (SVI), beoordeeld door
echocardiografie, in vergelijking met placebo.
Secundair
* Beoordelen van de effecten van BMS-986231 op de systolische functie van het
linkerventrikel aan de hand van de slagvolume-index (SVI), beoordeeld door
echocardiografie, in vergelijking met nitroglycerine (NTG).
* Beoordelen van de effecten van BMS-986231 op bepaalde andere systolische en
diastolische indices van het linkerventrikel in vergelijking met placebo en
NTG.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, placebo- en actief gecontroleerd,
dubbelblind crossoveronderzoek naar continue, 5-urige, intraveneuze infusies
van BMS-986231 bij patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie
(HFrEF). Het onderzoek is opgezet ter beoordeling van de effecten van
BMS-986231 op systolische en diastolische parameters, gemeten met
echocardiografie.
In dit onderzoek wordt een crossoveropzet gebruikt: iedere proefpersoon wordt
blootgesteld aan elk van de 3 behandelingen in 3 behandelperioden (BMS-986231,
NTG en placebo) waarbij één behandeling plaatsvindt per behandelperiode,
waaronder de infusie van 5 uur, gevolgd door een uitwasperiode van ten minste 7
dagen, maar niet langer dan 4 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De onderzoeksdeelnemers worden gerandomiseerd om BMS-986231, NTG en placebo te krijgen in een van de 6 mogelijke volgorden. NTG, BMS-986231 en placebo worden toegediend als infuus van 5 uur volgens een opwaarts titratieschema, dat wordt bereikt door een toename van de infusiesnelheid. Alle drie behandelingen (NTG, BMS-986231 en placebo) hebben dezelfde snelheid. Deze is als volgt: 5 ml/uur gedurende 10 minuten, gevolgd door 10 ml/uur gedurende 10 minuten en vervolgens 20 ml/uur gedurende de rest van het infuus. De corresponderende doses van de actieve onderzoeksmiddelen zijn: > NTG: 20 µg/min gedurende 10 minuten, gevolgd door 40 µg/min gedurende 10 minuten, gevolgd door 80 µg/min gedurende de rest van het infuus van 5 uur; > BMS-986231: 3 µg/kg/min gedurende 10 minuten, gevolgd door 6 µg/kg/min gedurende 10 minuten, gevolgd door 12 µg/kg/min gedurende de rest van het infuus van 5 uur. In het geval van een afname van de systolische bloeddruk wordt een algoritme gebruikt om de infusie van het onderzoeksmiddel neerwaarts te titreren/te onderbreken of te staken (zie rubriek 7.4 van het protocol).
Inschatting van belasting en risico
Het onderzoeksmiddel, het vergelijkingsmiddel en de onderzoeksprocedures gaan
gepaard met bepaalde risico's. Deze worden beschreven in het ICF.
Het onderzoeksmiddel, vergelijkingsmiddel en de studieprocedures en de
combinatie hiervan, kunnen ook gepaard gaan met andere risico's die nog niet
bekend zijn. Om carry over effecten te voorkomen zijn de verscheidene
behandelingsdagen 1-4 weken van elkaar gescheiden.
In eerdere studies zijn er geen ernstige bijwerkingen gemeld. Gedurende de
toediening van het infuus zullen de proefpersonen nauwlettend worden gevolgd en
hun bloeddruk wordt op bepaalde tijdspunten gemeten. De snelheid van het infuus
zal worden aangepast, of het infuus zal worden stopgezet, indien de
proefpersonen symptomen van lage bloeddruk laten zien of indien de bloeddruk
lager is dan bepaalde, vastgestelde, waarden.
Tevens mogen de proefpersonen tijdens het onderzoek, met uitzondering van de
ochtenden tijdens de behandelingsdagen, hun huidige medicatie voortzetten.
Publiek
Parc de l'Alliance - Avenue de Finlande 4
Braine-l'Alleud 1420
BE
Wetenschappelijk
Parc de l'Alliance - Avenue de Finlande 4
Braine-l'Alleud 1420
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Ondertekend toestemmingsformulier
* Leeftijd 18 jaar (of leeftijd van meerderjarigheid) of ouder
* Hartfalen met verminderde ejectiefractie (LVEF op echocardiogram van 40% of minder), zoals beoordeeld door het echocardiografische corelab
* Stabiele behandeling volgens richtlijnen voor hartfalen (zou kunnen bestaan uit orale diuretica, ACE-remmers, ARB*s, ARN-remmers, MRA*s en *-blokkers indien verdragen), zonder dosiswijzigingen van deze geneesmiddelen in de afgelopen 2 weken
* Screeningwaarden van NT-proBNP *125 pg/ml (15 pmol/l) of BNP *35 pg/ml (10 pmol/l)
* Sinusritme aan het begin van de infusie
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Lichaamsgewicht <45 kg of *140 kg
* Echocardiografische visualisatievensters en beeldvorming van lage kwaliteit
* Systolische bloeddruk (SBP) <110 mmHg bij screening of voor de randomisatie
* Hartfrequentie <50 slagen per minuut (bpm) of >90 bpm bij screening of voor de randomisatie
* Permanent atriumfibrilleren of atriale flutter, of atriumfibrilleren of atriale flutter voor de start van het infuus
* Permanent gestimuleerd hartritme (d.m.v. VVI-, DDD- of BiV-pacing)
* Steunhart (VAD) of harttransplantatie in het verleden
* Primaire HF-etiologie die is toe te schrijven aan restrictieve/obstructieve cardiomyopathie, idiopathische hypertrofe of ongecorrigeerde ernstige klepaandoening zoals gedefinieerd aan de hand van AHA/ACC/ESC-criteria (Opmerking: een restrictief mitraal inflowpatroon is GEEN exclusiecriterium)
* Grote aneurysma*s in het linkerventrikel na MI
* Intracardiale trombus
* Eerder mitralisklepherstel, prothese van de mitralis- of aortaklep
* Behandeling met een orale fosfodiësterase-5-remmer (PDE5-remmer), sildenafil, vardenafil of avanafil in de 24 uur voor het infuus met het onderzoeksmiddel, of behandeling met tadalafil in de 4 dagen voor het infuus met het onderzoeksmiddel
* In het ziekenhuis opgenomen voor acuut gedecompenseerd hartfalen in de voorafgaande maand
* In het ziekenhuis opgenomen met acuut coronair syndroom, coronaire revascularisatie of acuut myocardinfarct gedurende de 90 dagen voorafgaand aan screening
* Een geschiedenis van een cerebraal vasculair accident (CVA of beroerte) of van een transiënte ischemische aanval (TIA) gedurende de 90 dagen voorafgaand aan screening
* Symptomen van hartfalen van NYHA-klasse IV
* Behandeling met intraveneuze inotrope therapie (dobutamine, milrinon, leveosimendan) in de voorafgaande maand of geplande behandeling in de komende 3 maanden
* Huidige behandeling met chronische orale, transdermale of sublinguale nitraten, behalve naar het oordeel van de onderzoeker en behandelend arts, nitraten kunnen tijdelijk worden onderbroken. In dat geval is een onderbreking van 3 dagen vereist, voorafgaand aan de start van het onderzoeksmiddel.
* Eerdere solide-orgaantransplantatie
* Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2
* Persisterende afwijkende serumelektrolyten die in de periode tussen screening en de start van het infuus met het onderzoeksmiddel niet hersteld zijn, zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende waarden:
o een natrium (Na+)-concentratie van <130 of >145 mEq/l (mmol/l)
o een kalium (K+)-concentratie van <3,5 of >5,5 mEq/l (mmol/l)
* Ernstige anemie, zoals gedocumenteerd door een hemoglobinegehalte <9 g/dl (<5,59 mmol/l)
* Leverziekte gedefinieerd als geschiedenis van cirrose met bewijs van portale hypertensie zoals spataderen of encefalopathie of totale bilirubine >3 mg/dl (>51 µmol/l) of aanzienlijke verhoging van leverenzymen (ASAT, ALAT >3 keer de bovengrens van normaal)
* Beschouwd als klinisch onstabiel voor welke aandoening dan ook
* Ernstige niet-cardiovasculaire comorbiditeit waarbij de levensverwachting van de proefpersoon <3 maanden is;Andere exclusiecriteria
a) gevangenen of deelnemers die onvrijwillig zijn gevangengezet (nb: onder specifieke omstandigheden kan een persoon die is gevangen genomen, worden toegestaan worden door te gaan als deelnemer. Stricte voorwaarden zijn van toepassing en Bristol-Myers Squibb moet hiervoor toestemming geven.
b) Deelnemers die gedowngen zijn opgenomen voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bv infectieziekten) aandoening
c) Deelnemers in een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel, binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (als dat langer is) voorafgaand aan randomisatie.
d) Eerdere deelname aan en behandeling in een studie waarbij gebruik wordt gemaakt van BMS-986231, CXL-1427 of CXL 1020
e) Consumptie van alcoholische dranken binnen 6 uur voorafgaand aan randomisatie.
f) Lage kwaliteit van de echografische visualisatie en beeldvorming
g) Lichaamsgewicht < 45 kg of > 140 kg
h) Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor het IV echografie contractmiddel, in het geval dat er contrastmiddel wordt gebruikt voor de echo.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-003586-26-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03357731 |
| CCMO | NL64906.042.18 |