Beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van een op edoxaban gebaseerd antitrombotisch regime in vergelijking met een op vitamine K-antagonist gebaseerd antitrombotisch regime na een succesvolle percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing. (ENTRUST-AF PCI)

De optimale antitrombose ('bloedverdunners') therapie bij patienten met
atriumfibrileren (AF) na stent-plaatsing in een vat dichtbij het hart (coronair
vat) is op dit moment onbekend en onderwerp van dit onderzoek.

Er zijn twee hoofdtypes bloedverdunners. Anticoagulantia, zoals edoxaban of
vitamine-K-antagonisten (VKAs), verlengen de tijd nodig om een bloedstolsel te
vormen. Anti-plaatjes medicatie, zoals aspirine en zogenoemde P2Y12 inhibitors,
voorkomen dat bloedcellen, genaamd plaatjes, aan elkaar plakken om een stolsel
te vormen. Antivoagulantia worden meestal gebruikt bij patietnen met AF, een
combinatie van aspirine en een P2Y12 inhibitor bij patienten na plaatsen van
een stent in een coronair vat.

Edoxaban is ontwikkeld al een alternatief voor VKA en is al toegestaan voor
klinisch gebruik in Europese landen voor het voorkomen van hartaanval en
systemische embolie in volwassen patienten met niet-klep gerelateerde AF (NVAF)
met een of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hoge bloeddruk,
leeftijd * 75 years, diabetes mellitus, eerdere hartaanval, of een transient
ischemic attack (TIA).

In dit onderzoek wordt edoxaban gegeven aan patienten met AF èn die een
succesvole coronaire stentplaatsing hebben ondergaan. Edoxaban in combinatie
met P2Y12 zal worden vergeleken met een VKA in combinatie met aspirine en een
P2Y12 inhibitor voor veiligheid ten aanzien van bloedingen en werkzaamheid naar
thrombotische complicaties zoals hartaanval.

De primaire doelstelling is het vergelijken van een 12 maanden durende
anti-trombosekuur
van edoxaban in combinatie met clopidogrel of een andere P2Yn antagonist met
een kuur van een vitamine K antagonist (VKA) in combinatie met clopidogrel of
een andere P2Yi2 antagonist en 1-12 maanden ASA bij proefpersonen met AF na een
succesvolle PCI met stentplaatsing op het vlak van de incidentie van ernstige
of klinisch relevante niet ernstige ISTH-gedefinieerde bloeding (MCRB).

Er zijn twee primaire hypotheses voor bloedingen die opeenvolgend worden getest
in dit onderzoek.
* De op edoxaban gebaseerde anti-trombosekuur is niet inferieur aan de op VKA
gebaseerde anti-trombosekuur met betrekking tot MCRB.
* De op edoxaban gebaseerde anti-trombosekuur is superieur aan de op VKA
gebaseerde anti-trombosekuur met betrekking tot MCRB.

Deze twee hypotheses worden getest op hiërarchische wijze; eerst die van
niet-inferioriteit gevolgd door die van superioriteit, om het type
I-foutenpercentage te beperken, met voldoende ondersteuning voor elk van de
twee hypotheses.

Secundaire verkennende doelstellingen van het onderzoek zijn om de op edoxaban
gebaseerde anti-trombosekuur te vergelijken met de op VKA gebaseerde
anti-trombosekuur op de volgende punten:
* Primaire eindpunt voor de werkzaamheid, gedefinieerd als de samenstelling van
cardiovasculair (CV) overlijden, beroerte, systemische embolie, spontaan
myocardinfarct (MI) en definitieve stent-trombose.
* Netto klinisch voordeel, gedefinieerd als de samenstelling van CV overlijden,
beroerte, systemische embolie, spontaan MI, definitieve stent-trombose en
ernstige ISTH-gedefinieerde bloedingen.
* Belangrijkste trombo-embolische aandoeningen, gedefinieerd als samenstelling
van hart- of trombo-embolische dood, ischemische beroerte, systemische embolie,
spontane MI en definitieve stent-trombose.
* Ernstige ISTH-gedefinieerde bloedingen
* Elke bloeding gedefinieerd als samenstelling van ernstige, klinisch relevante
niet-ernstige en kleine bloedingen (ISTH-definitie)
* Symptomatische intracraniële bloeding (ICH)
* Samenstelling van beroerte en systemische embolie
* Samenstelling van alle doodsoorzaken, beroerte, systemische embolie, spontaan
MI en definitieve stent-trombose
* Samenstelling van CV overlijden, spontaan MI en definitieve stent-trombose
* De afzonderlijke componenten van de samengestelde primaire en secundaire
eindpunten zoals hierboven genoemd worden in kaart gebracht.
* Veiligheidsparameters zoals (ernstige) ongewenste voorvallen, laboratorium
parameters, ECG en de vitale functies.

Dit is een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, open-label fase
3b-onderzoek met afgeschermde beoordeling van eindpunten door een
onafhankelijke Clinical Event Committee (CEC) [PROBE-ontwerp]. Een
onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (DSMB) is verantwoordelijk voor
het toezicht op de veiligheid tijdens de studie.

Proefpersonen die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, geven
vooraf schriftelijk toestemming (IC) vóór randomisatie of studie-specifieke
procedures. Zodra schriftelijke toestemming (IC) wordt verkregen, moeten de
proefpersonen willekeurig en zonder vertraging via een interactieve voice- en
web response- systeem (IXRS) worden ingedeeld.

De onderzoeker moet bereid zijn om informatie over de proefpersonen te
verstrekken, waaronder, maar niet beperkt tot: leeftijd, lichaamsgewicht,
klinische presentatie (ACS of stabiele coronaire aandoeningen), CrCL met behulp
van Cockcroft-Gault formule (zie paragraaf 17.6) en of de proefpersoon bepaalde
gelijktijdige P-gp remmers aan het nemen is (zie paragraaf 5.3.1).
Randomisatie wordt gestratificeerd volgens klinische presentatie (ACS of
stabiele coronaire aandoening), vereiste voor dosisaanpassing van edoxaban (60
of 30 mg), en geografische regio. De proefpersonen worden willekeurig
toegewezen via de bovengenoemde IXRS, zodanig dat de studie een 1:1 verhouding
van proefpersonen heeft in beide anti-trombosebehandelingen:

* De op edoxaban gebaseerde kuur van 12 maanden:
1. Edoxaban 60 mg eenmaal daags of 30 mg eenmaal daags bij geselecteerde
proefpersonen (zie *Doseringsvorm, dosering, en toedieningsvorm* en paragraaf
5.3.1).

2. Clopidogrel 75 mg eenmaal per dag (of bij aanwezigheid van een
gedocumenteerde klinische behoefte prasugrel [5 mg of 10 mg eenmaal daags] /
ticagrelor [90 mg tweemaal per dag] toegestaan).
Het gebruik van een antagonist P2Yi2 anders dan clopidogrel moet van tevoren
worden gemeld.

3. Gelijktijdig gebruik van een ander antiplaatjesmedicijn (bijv. ASA) is niet
toegestaan.

* De op VKA gebaseerde kuur van 12 maanden:
1. De VKA naar keuze met eenmalige dosering per dag voor de beoogde
internationale genormaliseerde ratio (INR) tussen en inclusief 2,0 tot 3,0.

2. Clopidogrel 75 mg eenmaal per dag (of bij aanwezigheid van een
gedocumenteerde klinische behoefte prasugrel [5 mg of 10 mg eenmaal daags] /
ticagrelor [90 mg tweemaal per dag] toegestaan).

3. ASA (100 mg eenmaal per dag) voor ten minste 1 maand en maximaal 12 maanden,
volgens het inzicht van de onderzoeker en geleid door de klinische presentatie
(ACS of stabiele coronaire aandoening), en op de CHA2DS2-Vasc en HAS-BLED score.
(1)

4. Het gebruik van een antagonist P2Yi2 anders dan clopidogrel moet van tevoren
worden gemeld, alsmede de beoogde duur van de ASA behandeling.

Alle aanpassingen van de dosering worden uitgevoerd door middel van de IXRS. De
IXRS zorgt voor het juiste nummer van de medicijnenkit op basis van informatie
van de proefpersoon, zoals beschikbaar gesteld door de onderzoeker.

Opmerking: Voor de eenvoud maakt dit protocol gebruik van de term "edoxaban" om
te verwijzen naar edoxaban tosylaat, "clopidogrel" om te verwijzen naar
clopidogrel bisulfaat en de term "prasugrel" om te verwijzen naar prasugrel
hydrochloride.

Edoxaban: 60, 30 en 15 mg als filmomhulde tabletten voor oraal gebruik. Proefpersonen ontvangen eenmaal per dag 60 mg edoxaban. Dosisverlaging (eenmaal per dag 30 mg edoxaban) wordt bepaald bij proefpersonen met een of meer van de volgende factoren: > Matige of ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 15-50 ml/min) > Laag lichaamsgewicht > 60 kg (132 lbs), > Gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers (zie lokale samenvatting van de productkenmerken [SPC] of de onderzoeksbrochure [IB], voor zover van toepassing); In de EU-landen vereist gelijktijdig gebruik van edoxaban met cyclosporine, dronedarone, erythromycine of ketoconazole volgens de SmPC een dosisverlaging tot eenmaal per dag 30 mg. Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met kinidine, verapamil, of amiodaron is er geen verlaging van de dosis noodzakelijk. Als er tijdens de randomisatie een laag lichaamsgewicht (> 60 kg) wordt geconstateerd, dan wordt de dosis edoxaban permanent verminderd en zelfs als de proefpersoon zwaarder wordt, blijft de dosis edoxaban kleiner. De dosis edoxaban keert terug naar de normale dosering van 60 mg eenmaal per dag wanneer de proefpersoon niet meer een van de andere hierboven genoemde eigenschappen vertoont. Na randomisatie en bij proefpersonen zonder de dosis te verlagen, als de proefpersoon zijn/haar: - Lichaamsgewicht daalt tot > 60 kg en de gewichtsverandering is > 10% van het lichaamsgewicht van de patiënt, dan wordt de dosis edoxaban permanent verlaagd (dat wil zeggen eenmaal per dag 30 mg). - De dosis edoxaban wordt verlaagd als het CrCL 15 tot 50 ml/min wordt en de CrCL-verandering > 20% van de uitgangswaarde van CrCL voor de proefpersoon. - Ontwikkelt de noodzaak voor gelijktijdige behandeling met P-gp-remmers (behalve quinidine, verapamil en amiodaron), vervolgens wordt de edoxaban dosis verlaagd (dat wil zeggen eenmaal per dag 30 mg). De dosis van eenmaal 15 mg edoxaban per dag is niet geïndiceerd als monotherapie en dient uitsluitend als overgangssituatie van 30 mg edoxaban aan het einde van de studie (zie paragraaf 5.3.3). VKA: Orale VKA naar keuze, zoals vooraf gedefinieerd per land, met een dosering eenmaal per dag met een INR tussen en inclusief 2,0 en 3,0. VKA wordt geleverd als commercieel verkrijgbare tabletten van de gewenste VKA voor elk geselecteerd land dat aan het onderzoek deelneemt, zijnde ofwel: > Warfarine: 1 en 2,5 mg tabletten. > Fenprocoumon: 3 mg tabletten. > Fluindion: 20 mg tabletten (exclusief voor Frankrijk). > Acenocoumarol: 4 mg en 1 mg tabletten. De onderzoeker controleert de INR en past de VKA-dosis aan om de INR binnen de streefwaarden te houden. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoekers om maandelijkse INR statistieken te verzamelen en documenteren gedurende het onderzoek. P2Yi2 antagonist: > Clopidogrel 75 mg, in de handel verkrijgbare tabletten. Proefpersonen krijgen eenmaal per dag 75 mg clopidogrel, afhankelijk van de voorschrijvingsinformatie, of in de aanwezigheid van een gedocumenteerde klinische behoefte (bijvoorbeeld maar niet beperkt tot bekende clopidogrel non-responder), hetzij o Prasugrel 5 of 10 mg, in de handel verkrijgbare tabletten. Proefpersonen ontvangen eenmaal per dag 10 mg prasugrel of eenmaal per dag 5 mg prasugrel indien de proefpersoon 75 jaar of ouder is, of een gewicht heeft van 60 kg (132 lb) of lager, conform de informatie op de bijsluiter o Ticagrelor 90 mg, in de handel verkrijgbare tabletten. Proefpersonen ontvangen tweemaal per dag 90 mg ticagrelor op basis van de informatie over de voorgeschreven medicatie. Acetylsalicylzuur (ASA): 100 mg, in de handel verkrijgbare tabletten. Proefpersonen die de op VKA gebaseerde kuur volgen ontvangen eenmaal per dag 100 mg ASA. Bij proefpersonen die de op edoxaban gebaseerde kuur volgen is ASA niet toegestaan. Sponsor levert medicijnen voor het onderzoek aan deelnemende locaties, bestaande uit edoxaban, VKA (vooraf gedefinieerd per land), P2Yi2 antagonist (clopidogrel, prasugrel of ticagrelor) en ASA. Raadpleeg de lokale SmPC of IB voor edoxaban indien van toepassing en de SmPC van elke onderzoekslocatie. Alle aanpassingen van de dosering worden uitgevoerd door middel van de IXRS. De IXRS zorgt voor het juiste nummer van de medicijnenkit op basis van informatie van de proefpersoon, zoals beschikbaar gesteld door de onderzoeker.

Er zijn risico's en ongemakken geassocieerd met een onderzoek. Voor dit
onderzoek is een onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (DSMB)
aangesteld, en deze zal de algehele status van studie en de veiligheid van de
proefpersonen met intervallen evalueren zoals beschreven in de DSMB charter, en
zij zullen aanbevelingen doen naar het uitvoerend comité over de voortzetting
of het wijzigen van de studie op basis van deze evaluaties.

Patiënten zullen vaker dan gebruikelijk het ziekenhuis moeten bezoeken, en
tests en procedures ondergaan, maar deze bezoeken en procedures zijn nodig om
de veiligheid van patiënten te waarborgen door nauwkeurige controle van de
gezondheid van de patiënt.

Bijwerkingen:
Deelnemers kunnen bijwerkingen ervaren van de geneesmiddelen die in deze studie
gebruikt worden.
De meest voorkomende risico's of bijwerkingen zijn hetzelfde voor het
onderzoeksmiddel EDOXABAN en de andere VKA middelen die reeds als standaard
zorg worden voorgeschreven.
Ze worden gezien in 1-9% van de patiënten die EDOXABAN of VKA gebruiken. Deze
risico's en bijwerkingen kunnen gering zijn (geen dokter bezoek nodig) of
groter zijn (hulp van arts / ziekenhuis is noodzakelijk).
De meest voorkomende bijwerking is een bloeding. Meer details over de mogelijke
bijwerkingen kunnen worden gevonden in de pis icf. Chiltern beschikt over een
robuuste Pharmacovigilantie procedures. Daarnaast heeft de sponsor een
onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (DSMB) op zijn plaats om de
rechten, de veiligheid en het welzijn van de deelnemers aan dit onderzoek te
beschermen.