Een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch, parallel-groep, fase III-onderzoek voor het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van DCVAC/PCa versus placebo bij mannen met metastatische castratie-resistente prostaatkanker die in aanmerking komen voor 1e -lijns chemotherapie

Prostaatkanker (PCa) is de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker en de
zesde belangrijkste oorzaak van overlijden door kanker bij mannen over de hele
wereld met een geschatte 899.000 nieuwe gevallen en 258.000 nieuwe
sterfgevallen in 2008. De wereldwijde PCa last zal naar verwachting tot 1,7
miljoen nieuwe gevallen groeien en 499.000 nieuwe sterfgevallen in 2030
simpelweg te wijten aan de groei en vergrijzing van de wereldbevolking. De
incidentie van prostaatkanker varieert sterk in de verschillende geografische
regio's en landen van de wereld. De hoogste incidentie in 2008 werd verwacht in
Frankrijk (Martinique 173,3/100 000) en in Noord-Europa (Ierland 126,3/100 000,
Noorwegen 115,6/100 000, en Zweden 114,2/100 000). In Australië en
Nieuw-Zeeland was de geschatte incidentie in 2008 104,2/100 000. In Centraal-en
Oost-Europa is de gemiddelde incidentie van prostaatkanker in 2008 geschat op
28,5/100 000 (57 554 gevallen), in Noord-Europa 75,2/100 000 (67 638 gevallen),
in Zuid-Europa 50,2/100 000 (79 923 gevallen) en in West-Europa 94,1/100 000
(170 007 gevallen). In de Verenigde Staten is prostaatkanker goed voor naar
schatting 186 220 nieuwe gevallen in 2008 (incidentie 83,8/100 000 mannen). Er
wordt geschat dat 240 890 mensen werden gediagnosticeerd met de ziekte en 33
730 stierven in de VS in 2011.
In de VS zullen er naar schatting 238,590 nieuwe gevallen zijn van
prostaatkanker gedurende 2013 met een geschatte 29,720 sterfgevallen in 2013,
prostaatkanker is de tweede belangrijkste oorzaak van overllijden door kanker
bij mannen in de VS.

De enige gevestigde risicofactoren voor PCa zijn oudere leeftijd, ras /
etniciteit: zwart, en een familiegeschiedenis van de ziekte. Race is een
prostaatkanker risicofactor en een kanker prognostische factor. Op dit moment
hebben Afro-Amerikaanse of zwarte mannen 1,6 keer meer kans op de diagnose dan
blanke mannen en een risico op de dood van 2,5 keer groter.

De behandelingsopties van prostaatkanker omvat chirurgie (prostatectomie),
radiotherapie, hormonale behandeling en chemotherapie. Prostaatkanker kan
genezen worden in het stadium van gelokaliseerde orgaan-beperkte ziekte waarbij
de 10-jaarsoverleving schommelt tussen 75 en 93%. Ondanks goede resultaten van
radicale prostatectomie (RPE) of primaire curatieve radiotherapie, treedt er
terugval op bij ongeveer 30% van de patiënten binnen 5 jaar na primaire
curatieve behandeling. Terugval risicofactoren zijn Gleason-score en PSA-waarde
bij diagnose.

Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd carcinoom hebben significant
slechtere prognose. Behandeling van lokaal gevorderde ziekte bestaat uit een
combinatie van chirurgie of radiotherapie en androgeen deprivatie therapie
(ADT). Patiënten met gemetastaseerde ziekte zijn kandidaten voor ADT door
orchidectomie of farmacologische middelen. ADT leidt tot apoptose van primaire
tumorcellen en uitzaaiingen. ADT vermindert symptomen en vertraagt de tijd tot
progressie (TTP), het verlengt echter niet de algehele overleving.

De gemiddelde respons op castratie voor mannen met metastasen varieert tussen
de 18 en 24 maanden. Vaak treedt ziekteprogressie op, ondanks ADT, vanwege de
resistente tumorcellen en een castratie-resistente ziekte ontwikkelt. De
mediane overleving van gemetastaseerde castratie-resistente patiënten varieert
tussen 12 - 36 maanden, afhankelijk van de risicofactoren. Palliatieve gerichte
botmetastasen met bisfosfonaten, RANK-ligand inhibitoren of beta-uitstralende
radiofarmaca verbeteren de kwaliteit van leven, maar heeft geen effect op de
totale overleving. Verschillende therapieën zijn inmiddels goedgekeurd door de
Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van castraat-resistente
prostaatkanker (CRPC) met inbegrip van chemotherapie (docetaxel en
cabazitaxel), secundaire hormonale therapieën (abiraterone, enzalutamide),
radiofarmacum Radium-223 Dichloride om botmetastasen te behandelen en
cel-gebaseerde immunotherapie (sipuleucel-T). Elk van deze verlengt mediane
overleving van enkele maanden. Als gevolg daarvan is er een duidelijke medische
behoefte voor een middel dat klinisch relevante verbetering van de OS en/of
progressievrije overleving (PFS) kan bewerkstelligen zonder extra last van
intolerantie. DCVAC / PCa wordt beschouwd als een extra optie om de OS te
verlengen voor mCRPC patiënten die in aanmerking komen voor 1e lijns
zorgstandaard chemotherapie.

Primair doelstelling:
De primaire doelstelling is het aantonen van de superioriteit van behandeling
met DCVAC/PCa als aanvulling op SOC (docetaxel plus prednison) ten opzichte van
placebo als aanvulling op SOC (docetaxel plus prednison) bij mannen met mCRPC
als gemeten door middel van OS.

Belangrijkste Secundaire doelstelling:

De belangrijkste secundaire doelstellingen omvatten beoordeling van veiligheid,
vergelijking behandelingsgroep met betrekking tot radiografische
progressievrije overleving, tijd tot prostaat-specifieke antigeenprogressie,
tijd tot eerste optreden van skelet-gerelateerde incidenten (SRE).

Andere secundaire doelstelling:

Het aantonen van het klinisch voordeel van de behandeling met DCVAC/PCa als
aanvulling op SOC ten opzichte van placebo als aanvulling op SOC met betrekking
tot tijd tot radiografische progressie of tot skelet-gerelateerde incidenten en
aantal patiënten met SRE.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch, parallelgroep fase
III-onderzoek voor het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van
DCVAC/PCa versus placebo bij mannen met metastatische castratie-resistente
prostaatkanker (mCRPC) die in aanmerking komen voor 1e-lijns chemotherapie. De
steekproefgrootte werd bepaald op 1170 patiënten en analyse is gepland na 657
overlijdens.

Het onderzoek zal bestaan uit:
• Screeningperiode (maximaal 28 dagen).

• Randomisatie - Interactief stem-/webresponssysteem (IVRS/IWRS) centrale
randomisatie - 2:1 randomisatie zorgstandaard chemotherapie + DCVAC/PCa of
zorgstandaard chemotherapie + placebo.

• Baselineperiode - alle patiënten zullen voorafgaand aan de
leukafereseprocedure een leukaferese-evaluatie ondergaan. De
leukafereseprocedure zelf zal binnen 14 dagen na randomisatie worden uitgevoerd.

• Tezelfdertijd uitgevoerde behandelingsperiode - Eerstelijns zorgstandaard
chemotherapie zal binnen de 7 dagen na de leukafereseprocedure beginnen.
Tijdens de *Tezelfdertijd uitgevoerde behandelingsperiode* zullen de patiënten
zorgstandaard chemotherapie krijgen met docetaxel plus prednisone om de 3
weken. De eerste dosis van DCVAC/PCa of placebo zal minstens 7 dagen na de
tweede cyclus of Docetaxel subcutaan worden toegediend. Dit is ongeveer 5 weken
na de leukaferese procedure. DCVAC/PCa of placebo zullen tezelfdertijd om de 3
weken worden toegediend. DCVAC/PCa of placebo zullen worden toegediend minstens
7 dagen voor of minstens 7 dagen na de dichtstbijzijnde chemotherapie.

• Booster onderhoudsperiode - na voltooiing van de eerstelijns zorgstandaard
chemotherapie om ongeacht welke reden zal de patiënt doorgaan op DCVAC/PCa of
placebo om de vier weken tot de voltooiing van 15 doses of weigering,
intolerantie of introductie van de tweedelijnsbehandeling met
antitumortherapie.

• Opvolgingsperiode - Na voltooiing van DCVAC/PCa of placebo zullen alle
patiënten worden gevolgd tot weigering, overlijden of sluiting van het
onderzoek na het bereiken van het beoogde aantal incidenten voor analyse (657
sterfgevallen).

2 behandelingsarmen (2:1 randomisatie): - DCVAC/PCa + standaardzorg chemotherapie - placebo + standaarzorg chemotherapie

Risico's van het onderzoek
De onderzoeksartsen hebben dit onderzoek ontworpen om te weten te komen hoe
goed patienten het onderzoeksgeneesmiddel verdragen en welke invloed het
onderzoeksgeneesmiddel heeft op de algemene toestand van de patiënt in
vergelijking met patiënten die placebo gebruiken. Er bestaat een risico dat de
veiligheid en/of werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel mogelijk niet zo
goed is als de meest algemeen aanvaarde behandelingen. Het
onderzoeksgeneesmiddel zal mogelijk niet helpen bij de behandeling van de
patient zijn ziekte of kan de patient zijn aandoening of ziekte verergeren.

Risico's van de specifieke onderzoeksprocedures (geneesmiddel(en), testen,
interventies of procedures)
Er zijn risico's verbonden aan deelname aan dit onderzoek. Eén risico is dat u
tijdens het onderzoek bijwerkingen kunt ondervinden. Er kunnen onbekende en
mogelijk ernstige of levensbedreigende of zelfs dodelijke bijwerkingen zijn
die zich met het onderzoeksgeneesmiddel kunnen voordoen. Er is nog geen
volledige lijst bekend over de bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel
wanneer het wordt gegeven met standaardzorg chemotherapie. Er kunnen ook andere
risico*s zijn die we niet kunnen voorspellen.

Risico*s verbonden aan DCVAC/PCa - het onderzoeksgeneesmiddel of placebo
Lokale reactie op de plek van de onderhuidse injectie kunnen worden
waargenomen.
De vaakst voorkomende ongewenste voorvallen die gemeld warden bij patienten die
behandeld warden met DCVAC/PCa, ongeacht of ze warden beoordeeld als
geneesmiddel-gerelateerd of niet, waren rugpijn, diarree, verschillende
sypmtomen die verband houden met de urinewegen en het maagdarmkanaal en
vermoeidheid. Deze bijwerkingen kunnen ook worden waargenoment bij patienten
die placebo ontvangen.
Aangezien het onderzoeksgeneesmiddel invloed heeft op het immuunsysteem bestaat
er een hypothetisch risico op auto-immuunziekten. Er wordt gedurende het
klinisch onderzoek regelmatig gemonitord op klinische tekenen van mogelijke
auto-immuunziekten. Er worden laboratoriumbeoordelingen van TSH uitgevoerd (om
mogelijke pathologie van auto-immuunziekten van de schildklier te detecteren).
Tot dusver zijn er geen klinische tekenen van auto-immuunziketen waargenomen.
Patiënten kunnen ook andere bijwerkingen ondervinden die hier niet worden
vermeld. Voor sommige hiervan zal geen medische zorg nodig zijn en zij kunnen
tijdens de behandeling verdwijnen. De patiënten moeten met hun onderzoeksarts
informeren over elk ongewenst voorval dat niet verdwijnen of problemen
veroorzaken. Bij behandelingen die gelijken op de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel zijn een aantal andere bijwerkingen mogelijk namelijk
mogelijk koude rillingen, rugpijn, koorts, griepachtige symptomen,
misselijkheid, hoofdpijn, lage telling van rode bloedcellen, duizeligheid,
gewichtsverlies, diarree, botpijn en verandering in bloeddruk.

Risico*s verbonden aan Standaardzorgchemotherapie
De studiearts zal de patiënten alle informatie geven over de
standaard-zorgbehandeling en wat ze moet weten over bezoeken aan het ziekenhuis
en mogelijke bijwerkingen van de medicatie.

Risico's en bijwerkingen in verband met tests en procedures

Afname van bloedmonsters - Risico's van bloedafname die waarschijnlijk (gemeld
door ten minste 1 op de 5 van alle patiënten) en niet ernstig zijn: ontsteking
(roodheid en zwelling) van de ader, pijn, bloeduitstorting, bloeding op de
punctieplek.
Minder waarschijnlijke (1 op de 20 tot 1 op de 5 van alle patiënten) ernstige
ongewenste voorvallen zijn: infectie op de bloedafnameplek en vorming van
bloedstolsels.
Minder waarschijnlijke bijwerkingen die kunnen optreden en die niet ernstig
zijn: flauwvallen en duizeligheid.

Mogelijke complicaties en risico's in verband met leukafarese - Mogelijke
bijwerkingen kunnen bloeding, infectie op de plaats van de naald, hoofdpijn,
misselijkheid, huiduitslag en bloedklonters zijn.
Leukafarese is gewoonlijk een veilige en effectieve procedure, die een aantal
organisatorische en controlemaatregelen ter voorkoming van bijwerkingen heeft.
Sommige patiënten kunnen reageren op het geneesmiddel dat wordt toegediend om
de vorming van bloedklonters tijdens het proces te voorkomen. Deze reacties
traden op bij minder dan 1 op 100 van de patiënten en de meeste bijwerkingen
verdwijnen weer nadat de procedure beëindigd is. Het klinisch personeel dat de
procedure uitvoert zal u informatie geven over de mogelijke bijwerkingen Er is
een kans van minder (4 op 1000 ) dat u een ernstige allergische reactie kunt
krijgen op het geneesmiddel dat u wordt gegeven om te voorkomen dat er
bloedstolsels in de machine ontstaan. Patiënten die deze procedure ondergaan
kunnen ook lage calciumspiegels hebben en dit kan de oorzaak zijn van lage
bloeddruk en epileptische aanvallen. Patiënten die bloeddrukverlagende middelen
nemen die angiotensineconversie-enzyminhibitoren (ACE-remmers) worden genoemd
(bijv. lisinopril, captopril, enz.) kunnen ernstige reacties ondervinden
tijdens de leukafarese. Deze reacties kunnen worden vermeden door de
behandeling met ACE-remmers 24 uur voor elke aferese tijdelijk stop te zetten;
het onderzoekspersoneel zal dit met u bespreken.
Het is ook mogelijk dat de afnameprocedure misschien niet altijd technisch
succesvol is en mogelijk niet slaagt in het verkrijgen van de juiste
hoeveelheid witte bloedlichaampjes die nodig zijn voor het maken van de
dendritische cellen (het onderzoeksgeneesmiddel). De cellen worden verwerkt in
het lab van de sponsor en daarom zult u pas ongeveer 4 weken na de
leukafareseprocedure iets te weten komen over het succes van een afname. Het
zou kunnen dat het lab van de sponsor uw studiemedicatie niet kan produceren.
Hierdoor zou uw deelname aan de studie beëindigd worden.

CT en botscans
Minder waarschijnlijke ongewenste voorvallen zijn (gemeld door 1 op de 20 tot 1
op de 5 van alle patiënten): ongemak van het liggen op een omsloten scantafel,
bloeduitstorting of bloeding op de injectieplek voor een radioactief middel,
infectie op de injectieplek. Bijwerkingen die zelden optreden: allergische
reactie op contrastkleurstof voor procedure.

Zorgen voor seksueel actieve mannen en vrouwen
Mannen dienen geen baby te verwekken tijdens hun deelname aan dit onderzoek
omdat wij niet weten welke invloed de onderzoeksgeneesmiddelen//procedures
kunnen hebben op het sperma van een man of een foetus, wanneer een vrouw
zwanger raakt tijdens het onderzoek. Het is belangrijk dat patiënten met de
onderzoeker praten over het vermijden van zwangerschap tijdens dit onderzoek.
Als een patiënt denkt dat zijn vrouwelijke partner zwanger is geraakt tijdens
zijn deelname aan het onderzoek, moet de patiënt dit onmiddellijk aan een van
de onderzoekers vertellen zodat behandeling van de zwangerschap en het mogelijk
stoppen met het onderzoek kan worden besproken.
Mannen moeten een medisch acceptabele anticonceptie gebruiken tijdens het
onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Als
hun partner zwanger raakt tijdens het onderzoek of binnen 30 dagen na hun
laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel/of ander incident zoals voltooiing
of uitval, moeten ze contact opnemen met de onderzoeker zodat de zwangerschap
kan worden behandeld.

Er kunnen andere onbekende risico's zijn die niet kunnen worden voorspeld.
Patiënten zullen alle nieuwe informatie, die beschikbaar zou komen tijdens de
studie en die hun beslissing om te blijven deelnemen kan beïnvloeden, krijgen.