Fase III gerandomiseerd open onderzoek naar de combinatie van de BRAF-remmer dabrafenib en de MEK-remmer trametinib in vergelijking met de BRAF-remmer vemurafenib bij patiënten met een niet operabel (stadium IIIc) of uitgezaaid (stadium IV) melanoom van de huid met de BRAF V600E/K mutatie (MEK116513)

Het melanoom van de huid is de meest agressieve vorm van huidkanker. De
standaardbehandeling is dacarbazine (DTIC), dat niet erg effectief is met een
mediane progressievrije overleving van ca. 2 maanden en een totale overleving
van ca. 7 maanden.
Recent zijn ipilimumab, een monoklonaal antilichaam dat het cytoxische
T-lymfocyt antigeen blokkeert en de BRAF-remmer vemurafenib geregistreerd voor
behandeling van het niet operabele of gemetastaseerde melanoom. Van beide is
een significante overlevingswinst aangetoond. De inzet van ipilimumab wordt
beperkt door ernstige toxiciteit en een gebrek aan een gevalideerde biomarker
voor patiëntselectie. De werkzaamheid van vemurafenib wordt beperkt door het
ontstaan van resistentie.
Het RAS/RAF/MEK/ERK systeem is een kritisch proliferatie pad voor vele
menselijke kankersoorten. Dit systeem kan worden geactiveerd door veranderingen
in bepaalde eiwitten, met inbegrip van BRAF (via MEK1 en 2). BRAF mutaties zijn
in bepaalde kankersoorten veelvuldig aangetroffen, o.a. in tot 60% van de
melanomen. Het veelvuldig voorkomen van de activerende mutatie en het
specifieke pad waar deze heen leidt, maakt de BRAF mutatie tot een
aantrekkelijk doelwit voor geneesmiddelen. Dabrafenib (GSK2118436) is een
krachtige en selectieve remmer van de BRAF kinase activiteit. Trametinib
(GSK1120212) is een krachtige, zeer selectieve remmer van MEK1-2 activatie en
kinase activiteit. Omdat BRAF en MEK in hetzelfde systeem zitten en MEK een
substraat is van geactiveerd BRAF, zou remming van beide eiwitten tegelijk, nog
meer dan elk individueel, kunnen leiden tot een effectievere remming van het
systeem. In diermodellen lijkt de combinatie meer effectiviteit en minder
neiging tot proliferatieve huidlesies te geven dan behandeling met een
BRAF-remmer alleen. Bij proefpersonen met BRAF gemuteerde melanomen lijkt de
combinatie een beter effect te hebben en een acceptabel toxiciteitsprofiel. Dit
is aanleiding om de effecten van de combinatie te vergelijken met die van
vemurafenib.

Primair: superioriteit van de combinatie in vergelijking met vemurafenib m.b.t.
totale overleving voor proefpersonen met een BRAF V600E/K gemuteerd
gemetastaseerd melanoom van de huid.
Secundair: progressievrije survival, overall response rate, responsduur,
veiligheid, verdraagbaarheid.

Open, gerandomiseerd fase III onderzoek. Vergelijking tussen dabrafenib (150 mg
2 maal daags) plus trametinib (2 mg eenmaal daags) en vemurafenib 960 mg 2 maal
daags. Proefpersonen worden eerst voor de BRAF mutatie V600 E/K gescreend.
Alleen BRAF V600 mutatie positieve patiënten worden tot het onderzoek
toegelaten.
Behandeling tot ziekteprogressie of ernstige toxiciteit. Follow-up voor
overleving.
Ca. 700 patiënten.
IDMC.

Behandeling met dabrafenib plus trametinib of vemurafenib.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Meeste tests/procedures zouden ook bij reguliere behandeling
uitgevoerd zijn. Nauwelijks extra bezoeken (elke 4, later 8-12 weken).
Extra tests/procedures: ca. 10-20 ml bloed extra per bezoek (extra safety
tests, biomarkers), echocardiogram week 4 en elke 12 weken (plus screening) en
ECG week 2, 4, 8 en elke 12 weken daarna (plus screening), oogonderzoek
screening plus week 4, quality of life vragenlijst eerste jaar week 1 en elke 8
weken, daarna elke 12 weken.
Optionele substudies:
- farmacogenetisch (10 ml bloed)
- biopsie in geval van huidlesies
- overgebleven (of nieuw af te nemen) weefsel voor toekomstig
biomarkeronderzoek in verband met verdere ontwikkeling van de
onderzoeksmedicatie en/of melanoom)
- biopsie bij progressie.