Een fase 2a-, tweedelig, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebogecontroleerd, cross-overonderzoek met onvolledig blok ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van VX-371-inhalatieoplossing met en zonder orale ivacaftor bij patiënten met primaire ciliaire dyskinesie

1. De patiënt (of diens wettelijk aangewezen en gemachtigde vertegenwoordiger) ondertekent en dateert een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en, indien nodig, een instemmingsformulier.
2. Bereid en in staat zijn te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, beperkingen voor het onderzoek, laboratoriumtests, anticonceptie-richtlijnen en andere onderzoeksprocedures.
3. Bereid en in staat zijn het vernevelingsapparaat te gebruiken zoals voorgeschreven in de gebruiksaanwijzing.
4. De patiënt moet bewijs hebben die een diagnose van PCD steunt op basis van het volgende:
A. Patiënten van * 12 tot < 18 jaar moeten voldoen aan 2 of meer van de volgende klinische criteria voor PCD:
* Onverklaarde neonatale ademhalingsproblemen (à terme geboren) waarbij ademhaling gedurende meer dan 24 uur met CPAP en/of zuurstof moest worden ondersteund
* Enig orgaan in situs inversus bevestigd door historische beeldvorming van de borstkas * situs inversus totalis, situs ambiguus of heterotaxie
* Dagelijks, het hele jaar, natte of productieve hoest vanaf het eerste levensjaar of bronchiëctasieën op historische beeldvorming van de borstkas
* Dagelijks, het hele jaar, verstopte neus vanaf het eerste levensjaar of pansinusitis op historische beeldvorming sinus
B. Bij patiënten van * 18 jaar moeten bronchiëctasieën te zien zijn op de historische beeldvorming van de borstkas
C. Bij alle patiënten moet TEVENS ten minste één van de volgende historische tests gedocumenteerd zijn:
* Voor patiënten zonder situs inversus, nNO-niveau, gemeten met een chemiluminescent NO analyzer, tijdens plateau < 77 nl/min op 2 tijdstippen, meer dan 2 maanden van elkaar, bij wie CF met behulp van een zweetproef of genetisch onderzoek is uitgesloten
* Voor patiënten met situs inversus, ten minste 1 maal nNO-niveau, gemeten met een chemiluminescent NO analyzer tijdens plateau < 77 nl/min
* Diagnose van ultrastructureel ciliair defect gesteld met transmissie-elektronenmicroscoop (TEM)
* Tweemaal functieverlies en/of bekende mutaties in één met PCD geassocieerd gen.
Voorafgaand aan randomisatie, moeten alle patienten een bevestigde diagnose hebben van PCD (inclusief centrale review, zoals nodig) gebaseerd op een van het volgende:
* Tweemaal functieverles en/of bekende mutaties in een enkel PCD-geassocieerd gen geïdentificeerd door het centrale genetisch testlaboratorium van het monster verkregen tijdens de screening visite; eerdere genotype resultaten kunnen niet worden gebruikt om de geschiktheid voor randomisatie te bepalen.
* Diagnose van ultrastructureel ciliair defect gesteld met transmissie-elektronenmicroscoop. Een eerder voorbereid TEM monster zal centraal worden bekeken; een nieuw monster zal niet worden verkregen.
* Lateraal defect wat dextrocardia plus bronchiëctasieën in meer dan 1 lobe inhoudt op historische beeldvorming van de borstkas.
5. Patiënten met een voorspeld percentage FEV1 van * 40 tot < 90, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en lengte volgens de voorspelde waarden van de Global Lung Function Initiative (GLI) tijdens het screeningsbezoek, gemeten 4 uur of meer na de laatste dosis kortwerkende luchtwegverwijders (*-agonisten en/of anticholinergica)
6. Niet-roker tijdens de 90 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek, minder dan 5 pakjaren hebben gerookt, en bereid om niet te roken tijdens deelname aan het onderzoek.
7. Stabiel medicatiegebruik en fysiotherapie voor de borst gedurende de 28 dagen voorafgaand aan dag 1, en geen verwachte noodzaak tot veranderingen in de onderzoeksperiode (anders dan het stoppen met HS).
8. Als momenteel dagelijks HS wordt geïnhaleerd, in staat zijn het gebruik ervan voor de duur van het onderzoek te staken.
9. Als dagelijks of in chronische cycli antibiotica worden gebruikt, ten minste 4 maanden vóór het screeningsbezoek een constante behandeling hebben gehad. De cyclische behandeling met antibiotica kan zowel intermitterende monotherapie zijn (zoals 28 dagen wel/28 dagen niet) of continu afwisselende therapie (zoals 28-daagse cycli van twee afwisselende antibiotica).
10. Klinisch stabiel (zoals beoordeeld door de onderzoeker) gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek en geen bewijs van significante nieuwe of acute verslechtering van de ademhaling, met uitzondering van symptomen van allergische (blijvende of seizoensgebonden) of niet-allergische rinitis.
11. Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten bij het screeningsbezoek een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten op bezoekdag 1 en 57 vóór ontvangst van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in elke respectieve behandelingsperiode, een negatieve urinezwangerschapstest hebben. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten voldoen aan de anticonceptiemaatregelen in paragraaf 11.6.5.1.

1. Diagnose van CF, met ten minste 1 van de volgende:
a. Gedocumenteerde zweetproef * 60 mM bij kwantitatieve pilocarpine-iontoforese
b. Afwijkend resultaat op de nasaal potentiaalverschil- (NPD) test
c. 2 CF-veroorzakende mutaties in het CFTR-gen
2. Kandidaten met slechts 1 mutatie in het CFTR-gen en een zweetproef van * 60 mm bij kwantitatieve pilocarpine-iontoforese.
3. Geschiedenis van orgaantransplantatie of longresectie of borstwandoperatie.
4. Naar het oordeel van de onderzoeker significante congenitale hartafwijkingen anders dan situs inversus.
5. Diagnose van cri-du-chat-syndroom (chromosoom 5p-deletiesyndroom).
6. Kan niet zonder kortwerkende luchtwegverwijder gedurende de 4 uur voorafgaand aan het ziekenhuisbezoek en gebruik langwerkende luchtwegverwijder de nacht voor het eerste en laatste bezoek van elke behandelingsperiode.
7. Een geschiedenis van een ziekte of een klinische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden of een extra risico kan vormen bij de toediening van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) aan de patiënt. Dit geldt voor, maar is niet beperkt tot, een geschiedenis van klinisch significante en ongecontroleerde bijnier-, neurologische, maag-, nier-, lever-, cardiovasculaire (ook hyper-/hypotensie en tachy- /bradycardie), psychologische, pulmonale (behalve PCD), metabole, endocriene, of hematologische/coagulatie aandoeningen of ziekten, of dermate ernstige scoliose dat die de longfunctie beïnvloedt, of andere belangrijke aandoeningen of ziekten, naar het oordeel van de onderzoeker.
8. Gebruik van diuretica (zoals amiloride) of renine-angiotensine antihypertensiva (zoals spironolacton, angiotensine-converterend enzym [ACE] en/of neurale endopeptidase- (NEP) remmers of angiotensinereceptorblokkers [ARB*s]) of trimethoprim of drospirenon in de 28 dagen vóór dag 1 of verwacht deze tijdens het onderzoek nodig te hebben.
9. Had symptomen van acute bovenste of onderste luchtweginfectie of had een acute pulmonale exacerbatie die moest worden behandeld of minder dan 28 dagen vóór dag 1 behandeld met systemische antibiotica voor oor- of sinusaandoening (topische oorantibiotica toegestaan).
10. Geschiedenis van significante intolerantie voor geïnhaleerde HS, zoals bepaald door de onderzoeker.
11. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik, naar het oordeel van de onderzoeker.
12. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of voor amiloride.
13. Heeft ivacaftor gebruikt binnen 28 dagen voorafgaand aan Dag 1 of heeft zeer waarschijnlijk ivacaftor nodig gedurende de studie
14. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft.
15. Klinisch significante laboratoriumafwijkingen bij het screeningsbezoek naar het oordeel van de onderzoeker, of een van het volgende:
a. Plasma- of serumkalium > bovengrens normaal (ULN)
b. Abnormale nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring < 50 ml/min met behulp van de Bedside Schwartz-vergelijking (voor patiënten van 12 tot 17 jaar) of < 50 ml/min met behulp van de cockcroft-gaultformule (voor patiënten vanaf 18 jaar).
c. Abnormale leverfunctie, gedefinieerd als * 3 x ULN voor alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) of >2 x ULN voor totaal bilirubine, tenzij verklaard door het gilbertsyndroom (goedaardige indirecte hyperbilirubinemie)
d. Hemoglobineconcentratie < 10,0 g/dl
16. Niet bereid of niet in staat te voldoen aan de richtlijnen voor anticonceptie zoals beschreven in paragraaf 11.6.5.1.
17. Geschiedenis van ten minste 2 culturen van sputum of keeluitstrijkjes met aanwezigheid van B. cepacia complex of M. abscessus of M. avium in de afgelopen 2 jaar.
18. Is minder dan 3 maanden vóór dag 1 geopereerd met algemene verdoving en ziekenhuisopname.
19. Heeft minder dan 28 dagen vóór het screeningsbezoek deelgenomen aan een experimenteel onderzoek met toediening van een onderzoeksmiddel of het gebruik van een experimenteel apparaat (Let op: deelname aan een eerder of gelijktijdig observationeel onderzoek is aanvaardbaar).
20. Heeft een chirurgische of medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de absorptie, distributie, stofwisseling en uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel of de veiligheidsbeoordelingen zou kunnen beïnvloeden.
21. Heeft een andere aandoening of omstandigheden die deze patiënt, naar het oordeel van de onderzoeker, voor dit onderzoek uitsluiten.
22. Is een naast familielid of kent een naast familielid van de onderzoeker of een sub-onderzoeker, wetenschappelijk medewerker, apotheker, onderzoekscoördinator, of ander personeel dat rechtstreeks betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek.;Extra exclusiecriteria voor deel B:
In toevoeging op de bovenstaande exclusiecriteria, patiënten die deelnemen aan deel B en voldoen aan een van de volgende exclusie criteria, zullen niet geschikt zijn om door te gaan in deel B:
1. Geen tabletten kunnen doorslikken
2. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige remmers of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A, waaronder consumptie van bepaalde kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld sint-janskruid) en grapefruit / grapefruitsap.
3. Bekende overgevoeligheid voor ivacaftor.