Faseverschuiving bij volwassenen met ADHD van Slaap en Eetlust (FASE)

ADHD komt bij ongeveer 5% van de kinderen en volwassenen voor, en recent
onderzoek bij ouderen laat zien dat ook op hoge leeftijd ADHD nog klachten en
beperkingen met zich brengt (Michielsen et al., 2011). Dat er een sterke
associatie bestaat tussen ADHD en slaapstoornissen bij kinderen is reeds
decennia lang bekend. In de derde editie van de Diagnostic and Statistical
Manual (DSM-III, 1980) vormt de aanwezigheid van een slaapstoornis zelfs één
van de criteria voor het stellen van de diagnose ADHD. Uit latere edities werd
dit criterium geschrapt omdat het niet-specifiek bevonden werd (Ball, 1997).
ADHD is geassocieerd met een heterogene verzameling van slaapstoornissen,
waarbij vooralsnog niet één gemeenschappelijk onderliggend mechanisme kan
worden aangewezen. Daarnaast bestaat er vaak een vicieuze cirkel van
ADHD-symptomen, slaapklachten, comorbiditeit en invloed van medicatie die een
juiste interpretatie van onderzoeksbevindingen sterk kan bemoeilijken (Mick,
2000).

Een onderzoek naar ADHD en slaapproblemen bij kinderen toonde aan dat zij in de
meerderheid van de gevallen problemen hebben met tijdig naar bed gaan, wat
samenhangt met een verlate aanmaak van het slaaphormoon melatonine (van der
Heijden et al., 2006). Bij volwassenen met ADHD is tot op heden nog relatief
weinig slaaponderzoek gedaan, maar de literatuur biedt vele aanknopingspunten
voor toekomstig onderzoek. Een van die aanknopingspunten is ons eigen onderzoek
naar een mogelijk verband tussen ADHD, de veel voorkomende inslaapstoornissen
en de circadiane ritmiek (van Veen et al., 2010). Bij 80% van de volwassenen
met ADHD blijken er chronische inslaapproblemen te bestaan, die meestal al in
de kindertijd zijn begonnen (van Veen et al., 2010). De inslaapproblemen
bestaan uit een patroon van laat naar bed en laat opstaan. Mensen met dit
slaappatroon worden ook wel avondmensen genoemd en het slaappatroon een
'verlate slaapfase'. Bij de diagnose van verlate slaapfase wordt gesproken van
Delayed Sleep Phase Syndrome (DSPS). Deze patiënten kunnen niet op een gewenste
tijd inslapen, maar vaak pas rond 2 à 3 uur 's nachts. Het gevolg is een te
korte slaapduur omdat wel aan de verplichtingen van school, gezin of werk moet
worden voldaan de volgende ochtend. Er zijn aanwijzingen dat de verlate
slaapfase bij ADHD een genetische achtergrond heeft. Ons eigen onderzoek heeft
laten zien dat dit slaappatroon samenhangt met een te laat op gang komen van de
melatonine productie 's avonds (van Veen et al., 2010). Melatonine is het
slaaphormoon dat normaliter rond 21:30 uur stijgt (het moment dat de
drempelwaarde wordt bereikt, wordt Dim Light Melatonin Onset, of DLMO genoemd)
zodat je twee uur later, gemiddeld rond 23:30 uur kunt inslapen. Bij
volwassenen met ADHD treedt de DLMO gemiddeld pas op rond 23:15 uur (van Veen
et al., 2010). Het simpele advies om eerder naar bed te gaan is niet effectief
voor deze patiënten, omdat de slaap pas laat in de avond/nacht wordt
ondersteund door de productie van melatonine. Eerder naar bed gaan resulteert
in dat geval in het langdurig wakker in bed liggen of slapeloosheid.

Deze bevindingen waren aanleiding voor verder onderzoek naar de relatie tussen
DSPS bij volwassenen met ADHD en de seizoengebonden depressie, het eetpatroon,
BMI, leefstijl factoren en lichamelijke gezondheid. In een
vragenlijstonderzoek, waarbij 202 volwassenen met ADHD werden vergeleken met
189 mensen uit de algemene bevolking, werd de verlate slaapfase opnieuw
bevestigd bij ADHD (Bijlenga et al., 2011). Een late slaapfase bleek in dit
onderzoek ook samen te hangen met een kortere slaapduur en overgewicht.

In een ander vervolgonderzoek, een case-control onderzoek met 12 patiënten met
ADHD en DSPS en 12 gematchte controles, hebben we gevonden dat de
melatonineproductie bij ADHD*ers met een verlate slaapfase een even stabiel
patroon over de dagen heeft als bij de controles. Het chaotische slaap/waak
ritme bij ADHD*ers met DSPS komt dus niet door een instabiel melatonine
patroon. Ook is gebleken dat bij de groep controles de tijd tussen DLMO en
inslapen ongeveer 1,5 uur was, maar bij de groep patiënten gemiddeld 2,5 uur
(Bijlenga et al., 2012, submitted). Er lijkt naast de verlate
melatonineproductie nog iets anders aan de hand te zijn waardoor patiënten met
ADHD en DSPS pas veel later kunnen inslapen. Ten slotte is in dit onderzoek
gevonden dat de patiënten gemiddeld een half uur langer nodig hadden om in
slaap te vallen en gemiddeld een uur korter sliepen.

Een chronisch te korte slaapduur heeft negatieve consequenties voor de
lichamelijke gezondheid. Bij gezonde mensen is al gebleken dat na een nacht te
kort slapen de glucosespiegel stijgt en de insuline resistentie afneemt,
waardoor er bloedwaarden ontstaan die lijken op het voorstadium van diabetes
(Spiegel et al., 2005). Een eenmalig slaaptekort leidt ook tot directe toename
van de eetlust de volgende dag (zoals een vreetbui of binge eten), en een
verhoogde voorkeur voor calorie- en koolhydraatrijk voedsel, waarschijnlijk om
het opgelopen energietekort aan te vullen (Spiegel et al., 2004). Op de lange
duur is een chronisch korte slaapduur inderdaad geassocieerd met
gewichtstoename, obesitas, diabetes, hypertensie, metabool syndroom, hart- en
vaatziekten en zelfs met kanker (Maury et al., 2010; Knutson, 2010).

Deze alarmerende constateringen betekenen voor de volwassenen met ADHD dat zij
mogelijk een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van chronische
aandoeningen zoals overgewicht en het metabool syndroom. Ons
vragenlijstonderzoek heeft inderdaad laten zien dat een hoger BMI samenhangt
met een kortere slaapduur (Bijlenga et al., 2011). Dezelfde samenhang wordt
omgekeerd gevonden bij mensen met obesitas in een obestitaskliniek: hoe hoger
het gewicht, hoe groter de prevalentie van ADHD en slaapproblemen (Altfas et
al., 2002). Uit eerder onderzoek kwam naar voren dat 80% van de volwassenen met
ADHD een onregelmatig eetpatroon heeft (overslaan van het ontbijt gevolgd door
later op de dag vreetbuien), en gewichtsschommelingen variërend van 10-20 kg
(normaal 0-5 kg) gedurende hun volwassen leven (Kooij, ongepubliceerde data).
Sinds deze feiten bij de onderzoekers bekend zijn heeft de impact ervan ons
niet meer losgelaten. Onze inzet is erop gericht preventieve interventies te
ontwikkelen om deze negatieve gezondheidsspiraal te voorkomen bij onze
patiënten.

Interventies
De verlate slaapfase bij patiënten met ADHD kan vervroegd worden door
behandeling met exogeen melatonine, eventueel in combinatie met fel licht 's
ochtends. Beide worden 'zeitgebers' genoemd omdat ze invloed hebben op de
werking van de suprachiasmatische nucleus (SCN), waar de biologische klok is
gezeteld (Lewy et al., 1998). Door een lage dosis exogeen melatonine laat in de
middag of vroeg op de avond te geven, ontvangt de SCN het signaal om eerder
endogeen melatonine aan te maken en zo de timing van de slaap te kunnen
'resetten'. Door de slaapfase naar voren te verschuiven neemt de potentiële
slaapduur toe. Onze hypothese is dat het resetten van de biologische klok
invloed heeft op andere *getimede* processen zoals beweging, eetlust, en
hormoonproductie. Wij vermoeden dat wanneer de slaap *in fase* komt, de duur
van de slaap wordt verlengd. Dat zal de vermoeidheid overdag doen afnemen en de
kwaliteit van leven doen toenemen. Ook zal het gemakkelijker zijn voor onze
patiënten om op vaste tijden te gaan eten, waardoor er minder behoefte zal zijn
aan binge eten *eveneens een veelvoorkomend probleem bij ADHD. Bovendien zal de
behoefte aan koolhydraatrijk voedsel afnemen, wat zou kunnen helpen bij het
behouden van een gezond gewicht. Deze gedragsveranderingen zullen mogelijk
zichtbaar zijn in de verbetering van bepaalde bloedwaarden, zoals de
leptine/ghreline ratio (Broussard et al., 2010; Morris et al., 2010),
insulineresistentie (Spiegel et al., 2005), de insuline/glucose ra

Primaire doelstelling:

De behandeling met melatonine 0,3 mg dd. gedurende 3 weken evalueren voor het
'resetten' van de verlate slaapfase bij volwassenen met ADHD en DSPS: het
effect op de DLMO, slaapduur, slaapfase, ADHD-symptomen, voedselvoorkeur,
eetlusthormonen en andere biomarkers bij baseline, direct na behandeling, en
bij followup 3 weken na de behandeling.

Secundaire doelstellingen:

1) Nagaan of patiënten met ADHD en DSPS bij baseline minder gunstige
bloedwaarden hebben voor biomarkers van chronische aandoeningen en een minder
gunstig cardiovasculair profiel hebben in vergelijking met norm waarden.
2) De behandeling met melatonine 0,5 mg dd. gedurende 3 weken evalueren voor
het 'resetten' van de verlate slaapfase bij volwassenen met ADHD en DSPS: het
effect op de slaapduur, slaapfase, ADHD-symptomen, voedselvoorkeur,
eetlusthormonen, cardiovasculair profiel (alleen direct na behandeling) en
andere biomarkers bij baseline, direct na behandeling, en bij followup 3 weken
na de behandeling.
3) Evalueren van het additieve effect van licht therapie in de ochtend naast
behandeling met melatonine 0,5 mg dd. gedurende 3 weken bij volwassenen met
ADHD en DSPS op de slaapduur, slaapfase, ADHD-symptomen, voedselvoorkeur,
eetlusthormonen, cardiovasculair profiel (allen direct na behandeling) en
andere biomarkers bij baseline, direct na behandeling, en 3 weken later.
4) De relatie tussen de verlate slaapfase (zoals gemeten met vragenlijsten,
actigrafie, DLMO) en voedselvoorkeur, eetlusthormonen, cardiovasculair profiel
en andere biomarkers bij volwassenen met ADHD en DSPS.
5) Bijdragen aan een GWAS door DNA te verzamelen bij patiënten met ADHD en DSPS
waarbij genetische veranderingen in klokgenen worden bepaald.

Het design van het onderzoek is een dubbelblind gerandomiseerd placebo
gecontroleerde trial met drie onderzoeksgroepen. De drie gerandomiseerde
groepen hebben ieder 17 volwassen patiënten met ADHD en een verlate slaapfase
(DSPS); totaal N=51.Het effect van behandeling van DSPS gedurende drie weken
zal worden geëvalueerd door de patiënten te randomiseren voor:

1) Slaapeducatie plus 0,5 mg dd melatonine volgens individueel medicatie-schema
gedurende 3 weken (MEL)
2) Slaapeducatie plus 0,5 mg dd placebo volgens individueel medicatie-schema
gedurende 3 weken (PLAC)
3) Slaapeducatie plus 0,5 mg dd melatonine volgens individueel medicatie-schema
plus lichttherapie van 30 minuten 's ochtends tussen 7:00 en 8:00 uur gedurende
3 weken (MEL+LT)

Individueel medicatie-schema houdt in dat de onderzoeksmedicatie wordt
ingenomen 3, 4, en 5 uur vóór het individueel bepaalde tijdstip van DLMO in
respectievelijk de eerste, tweede en derde medicatieweek.

Baseline meting (week 1): Alle patiënten vullen vragenlijsten in over demografische karakteristieken, werk, roken, vermoeidheid, ziekten en verkoudheid (ivm correctie van inflammatiemarkers), ADHD symptomen in de volwassenheid en kindertijd (ADHD rating scale; ADHD-RS), slaap diagnose lijst (SDL), vragenlijst slaap hygiëne (VSH), Koolhydraat Eetlust Schaal (KES), en kwaliteit van leven (Adult ADHD Quality of Life; AAQOL). De patiënten staan speeksel af. De patiënten dragen gedurende 24 uur een holter (voor het meten van de hartslagvariabiliteit) en ambulante bloeddrukmeter en houden gedurende die tijd een activiteitendagboek bij. Alle patiënten dragen daarnaast gedurende 3 dagen een Actometer om het slaap/waak en bewegingspatroon in kaart te brengen en houden een slaapdagboek bij gedurende de interventie periode; gedurende 1 nacht wordt Melatonine in speeksel bepaald tussen 20 en 03 uur op ieder uur (8 metingen), gedurende 1 ochtend wordt Cortisol in speeksel bepaald (direct na wakker worden, 15 minuten, en 30 minuten na wakker worden; 3 bepalingen), bloed wordt nuchter afgenomen om 8.00 uur in de ochtend voor de bepaling van leptine, ghreline, insuline/glucose ratio, insulineresistentie (m.b.v. Oral Glucose Tolerance Test; OGTT), IGF-1, CRP, vitamine B12, vitamine D, magnesium, iPTH, leukocyten count en ferritine; bloeddruk, lengte en gewicht worden bepaald. Randomisatie en interventie (week 2-4): Patiënten worden 1:1:1 gerandomiseerd voor één van de volgende interventies: 1) MEL groep: Patiënten krijgen slaapeducatie en worden gedurende 3 weken behandeld met 0,5 mg dd. melatonine volgens individueel medicatieschema. 2) PLAC groep: Patiënten krijgen slaapeducatie en worden gedurende 3 weken behandeld met 0,5 mg dd. placebo volgens individueel medicatieschema. 3) MEL+LT groep: Patiënten krijgen slaapeducatie, worden gedurende 3 weken behandeld met 0,5 mg dd. melatonine volgens individueel medicatieschema, en gedurende dezelfde periode ontvangen zij licht therapie gedurende 30 minuten dd. 's ochtends tussen 7:00 en 8:00 uur (MEL+LT) Het individuele medicatieschema wordt opgesteld aan de hand van de individueel bepaalde DLMO in de eerste onderzoeksweek. De onderzoeksmedicatie wordt ingenomen 3, 4, en 5 uur voor de individuele DLMO in respectievelijk de eerste, tweede en derde medicatieweek (2e, 3e en 4e onderzoeksweken). Het individuele medicatieschema is te vinden als bijlage in F4. Nameting 1 (week 5): Nameting 1 (direct na interventie): directe effect meting. Alle patiënten vullen vragenlijsten in over vermoeidheid, ziekten en verkoudheid (ivm correctie van inflammatiemarkers), ADHD symptomen in de volwassenheid en kindertijd (ADHD rating scale; ADHD-RS), slaap diagnose lijst (SDL), vragenlijst slaap hygiëne (VSH), Koolhydraat Eetlust Schaal (KES), en kwaliteit van leven (Adult ADHD Quality of Life; AAQOL), aangevuld met vragen over de behandelsatisfactie. Alle patiënten dragen weer gedurende 24 uur een holter voor het meten van de hartslagvariabiliteit en ambulante bloeddrukmeter (inclusief het bijhouden van een dagboek) en gedurende 3 dagen een Actometer om het slaap/waak patroon in kaart te brengen en houden een slaapdagboek bij; gedurende 1 nacht wordt Melatonine in speeksel bepaald tussen 20 en 03 uur ieder uur (8 metingen), gedurende 1 ochtend wordt Cortisol in speeksel bepaald (direct na wakker worden, 15 minuten, en 30 minuten na wakker worden; 3 bepalingen), bloed wordt nuchter afgenomen om 8.00 uur in de ochtend voor de bepaling van leptine, ghreline, insuline/glucose ratio, insulineresistentie (m.b.v. OGTT), IGF-1, CRP, vitamine B12, vitamine D, magnesium, iPTH en leukocyten count; bloeddruk en gewicht worden bepaald. Nameting 2 (week 7): Nameting 2 (3 weken na interventie): uitgestelde effect meting. Alle patiënten vullen weer vragenlijsten in over vermoeidheid, ziekten en verkoudheid (ivm correctie van inflammatiemarkers), ADHD symptomen in de volwassenheid en kindertijd (ADHD rating scale; ADHD-RS), slaap diagnose lijst (SDL), vragenlijst slaap hygiëne (VSH), Koolhydraat Eetlust Schaal (KES), en kwaliteit van leven (Adult ADHD Quality of Life; AAQOL), aangevuld met vragen over de behandelsatisfactie. Alle patiënten dragen weer gedurende 3 dagen een Actometer om het slaap/waak patroon in kaart te brengen en houden een slaapdagboek bij; gedurende 1 nacht wordt Melatonine in speeksel bepaald tussen 20 en 03 uur ieder uur (8 metingen), ), gedurende 1 ochtend wordt Cortisol in speeksel bepaald (direct na wakker worden, 15 minuten, en 30 minuten na wakker worden; 3 bepalingen), bloed wordt nuchter afgenomen om 8.00 uur in de ochtend voor de bepaling van leptine, ghreline, insuline/glucose ratio, insulineresistentie, IGF-1, CRP, vitamine B12, vitamine D, magnesium, iPTH en leukocyten count; bloeddruk en gewicht worden bepaald.

Voor alle deelnemende patiënten wordt de belasting tot een minimum beperkt.
Patiënten krijgen voldoende informatie over de achtergronden van het onderzoek
en de eisen die aan hen worden gesteld, zowel wat betreft leefregels als
lichamelijke belasting. Van de deelnemers wordt gevraagd dat zij voor het
onderzoek 9 maal in 7 weken de afdeling ADHD bij volwassenen in Den Haag
bezoeken, zij zullen de gemaakte reiskosten terug ontvangen en voor hun
deelname tot aan het einde van de studie een compensatie van ¤100 krijgen. Het
invullen van de vragenlijsten wordt als weinig belastend voor patiënten
ingeschat, zowel wat betreft de strekking van de vragen als de tijd die het
invullen zal innemen. Het bijhouden van een slaap- en eetdagboek is weinig
belastend en kost ongeveer 5 minuten per dag gedurende de onderzoeksperiode van
3 weken. Het driemaal dragen van de Actometer gedurende 3 etmalen per meting is
eveneens weinig belastend, vergelijkbaar met het dragen van een polshorloge.
Wel moeten enige leefregels in acht worden genomen zoals het tijdelijk
verwijderen van de Actometer tijdens het douchen en zwemmen.

De metingen van melatonine in speeksel gedurende drie avonden kunnen voor de
proefpersonen in geringe mate belastend zijn gezien de mogelijke onderbrekingen
van de nachtrust die dit met zich meebrengt. De proefpersoon moet hiervoor
tevens 's avonds in een matig verlichte kamer verblijven en moet zich tijdens
deze avonden onthouden van bepaalde voedingsmiddelen. De melatonine wordt
verzameld met behulp van kauwwatjes die elk uur tussen 20 uur *s avonds en 03
uur *s nachts worden gekauwd. Dat zijn in totaal 8 watjes per avond. De
kauwwatjes worden na gebruik in de vriezer bewaard. Een kwartier voor het meten
mag niet meer gegeten of gedronken worden. Uitgaande van 1 minuut per kauwwatje
inclusief het opbergen ervan zullen de melatonine in speeksel metingen ongeveer
8 watjes x 3 meetmomenten =) 24 minuten in beslag nemen.

Driemaal bloed afnemen kan in enige mate belastend zijn voor patiënten. Voor
iedere bloedafname dient de patiënt *s ochtends om 8:00 uur geheel nuchter
aanwezig te zijn op de onderzoekslocatie. Bij Baseline en bij Nameting 1 zal er
een venflon worden aangelegd waarmee enkele buisjes veneus bloed worden
afgenomen, of zullen de bloedafnames via venapunctie gebeuren indien het
plaatsen van een venflon niet lukt. Mocht patiënt echter moeilijk zijn te
prikken, dan zal er na de eerste bloedafname worden overgegaan op vingerpikjes.
In praktijk blijken de deelnemers de venapuncties een stuk minder pijnlijk te
vinden dan het plaatsen van een venflon. Na de eerste bloedafname zal de OGTT
worden uitgevoerd volgens standaard protocol. De patiënt dient voor de OGTT
gedurende 2 uur op de onderzoekslocatie aanwezig te blijven. Patiënt mag achter
een computer of laptop werken of iets lezen. De patiënt drinkt een
glucosehoudende substantie waarna om de 30 minuten een buisje bloed met behulp
van de venflon dan wel via venapunctie of een vingerprikje wordt afgenomen. Na
afloop van de OGTT krijgt de patiënt een ontbijt aangeboden. Bij Nameting 2
wordt er geen OGTT uitgevoerd maar zal er wel veneus bloedafname plaatsvinden.

De HRV wordt met een 24-uurs ECG Holterregistratie gemeten. Dit bestaat uit een
registratie kastje van ongeveer 9.0x12.0x4.0 cm en drie elektroden die worden
geplaatst op het bovenlijf (één zo hoog mogelijk op het borstbeen, één zo laag
mogelijk op borstbeen en één onder de oksel). De holter wordt aan het lichaam
vastgemaakt met plakkers zodat de elektrodes niet verschuiven en het kastje
voor zo weinig mogelijk overlast zorgt bij het slapen. Het kastje wordt in een
schoudertasje gedragen. Tijdens het dragen van de holter kan er niet worden
gedouched, maar de holter kan wel tijdelijk worden afgedaan. De HRV registratie
is niet-invasief (Tonhajzerova et al., 2009).
De 24-uurs bloeddruk wordt gemeten met een manchet om de niet-dominante arm met
een bloeddrukmeter van ongeveer 124 x 70 x 33 mm. De meter kan in een tasje
worden gedragen. Overdag wordt de bloeddruk drie maal per uur gemeten, in de
nacht (tussen 23.00 uur en 08.00 uur de volgende ochtend) 1 maal per uur. Dit
is een compromis tussen het aantal statistisch gewenste metingen en een
acceptabele belasting voor de patiënt (van der Steen et al., 1998). Tijdens de
meting moet de arm zo stil mogelijk worden gehouden, het apparaat geeft anders
een foutmelding, waarna de manchet opnieuw zal worden opgepompt totdat wel een
goede meting is verricht. Dit maakt auto rijden niet mogelijk. Douchen is
eveneens niet toegestaan. Tijdens het dragen van het kastje en de meter moet er
24 uur een dagboek worden bijgehouden over de ondernomen activiteiten. Dit is
eveneens niet belastend. De patiënten hoeven niet vaker op locatie te komen om
de holter en bloedrukmeter aan te sluiten. Het afkoppelen kan door de patiënten
zelf gedaan worden.

Het afstaan van een DNA sample kan als niet belastend worden beschouwd.


Het risico op lichamelijke of geestelijke nadelen/complicaties als gevolg van
de metingen is verwaarloosbaar. De proefpersonen dragen bij aan
wetenschappelijke kennis op het gebied van de eigen klachten en de resultaten
van het onderzoek dragen bij aan de onderbouwing van de tot nog toe
experimentele behandeling van de verlate slaapfase. Vergoeding voor deelname is
¤100 plus de gemaakte reiskosten.