Medicatie Optimalisatie Voor ADHD: MOVA studie. Implementatie en evaluatie van dubbelblinde placebo-gecontroleerde titratie in de klinische praktijk.

ADHD is een van de meest voorkomende kinderpsychiatrische aandoeningen, met een
prevalentie van rond de 5 % (Polanczyk e.a, 2007). Het is geassocieerd met
aanzienlijke schade in verschillende functionele domeinen en kwaliteit van
leven (bijvoorbeeld thuis, school, werk)Shaw e.a, 2012; Danckaerts e.a;
2010). De prognose wordt verbeterd door behandeling. Medicamenteuze
behandeling gebeurt in de eerste plaats met stimulantia, met als eerste keuze
methylfenidaat. De behandeling van ADHD met stimulantia is in ongeveer 75% van
de gevallen effectief (Gunning 1992). De variabiliteit in de respons is echter
groot en laat zich vooralsnog niet goed voorspellen (Buitelaar e.a. 1995).

Om een optimale medicamenteuze behandeling te bekomen is het belangrijk te
titreren met verschillende dosissen, checklist af te werken tijdens medicatie
evaluatie, inclusief proactief en gestandaardiseerd uitvragen over mogelijke
bijwerkingen en hanteren van een concept met ruimte voor verbetering met een
voortdurend proberen om het effect van de medicatie op de symptomen te
optimaliseren. (Verhulst e.a., 2014). Beslissingen maken rondom de behandeling
wordt dan ook door behandelaars vaak beschouwd als een ingewikkeld en
tijdrovend proces. Uit onderzoek blijkt dan ook dat zeker niet alle
behandelaars deze strategie toepassen (Kovshoff e.a., 2012).

Hiernaast zijn er maatschappelijk zorgen over het aantal kinderen met ADHD in
Nederland dat op dit moment medicamenteus behandeld wordt met methylfenidaat
(zie Rapport Gezondheidsraad, 2014). Uit cijfers blijkt dat in tien jaar tijd
het aantal voorschriften voor methylfenidaat is verviervoudigd tot circa 4,5%
van alle kinderen en jongeren. Dit percentage is bijna even hoog als de
prevalentie van ADHD (circa 5%), terwijl volgens de behandelrichtlijnen niet
alle kinderen met ADHD medicamenteus behandeld zouden moeten worden.
Overbehandeling met methylfenidaat zou gereduceerd moeten worden om kinderen
niet onnodig bloot te stellen aan negatieve bijwerkingen.

De huidige richtlijnen raden aan om bij de behandeling met methylfenidaat
gebruik te maken van stapsgewijze titratie. Bij deze vorm van titratie wordt
stapsgewijs de dosering opgehoogd om de juiste dosering te bepalen met
aanvaardbare bijwerkingen. Er kan dus naar een hogere dosis worden getitreerd
wanneer een lagere dosis niet het gewenste effect heeft. Stapsgewijze titratie
heeft echter enkele belangrijke zwaktes.
Ten eerste is het bij de stapsgewijze titratie niet mogelijk om objectief te
bepalen of methylfenidaat wel (voldoende) effectief is. Dit is een reëel
probleem, omdat een grootschalig onderzoek heeft aangetoond dat behandeling met
methylfenidaat bij circa tien procent van de kinderen met ADHD niet effectief
is (non-responders) en dat bij een additionele dertien procent methylfenidaat
niet meer effect oplevert dan placebo (placebo-responders) (Greenhill et al.,
2001; Vitiello et al., 2001). Het lijkt er sterk op dat ook in Nederland tot
wel een derde van de kinderen onterecht met methylfenidaat behandeld wordt,
gezien de bovengenoemde alarmerende cijfers over methylfenidaat gebruik. Een
tweede zwakte is dat de methode niet dubbelblind is, omdat ouders en
behandelaar weten dat de dosering omhoog gaat, wat mogelijk een
verwachtingseffect (placebo-effect) oplevert. Hiermee wordt de optimale
dosering niet objectief bepaald.
Dit is zorgelijk, omdat veel kinderen hierdoor niet de juiste dosering
methylfenidaat voorgeschreven krijgen (Greenhill et al., 2001) en een onjuiste
dosering de effectiviteit en veiligheid van medicamenteuze behandeling
vermindert.

Het primaire doel van deze studie is om te onderzoeken of placebogecontroleerde
dubbel-blinde titratie leidt tot een optimalisatie van het gebruik van
methylfenidaat. Dit door efficiënter placebo- en non-responders te detecteren
en responders optimaler te behandelen: minder ADHD gedragingen stellen en
minder bijwerkingen hebben.
Het tweede doel van dit onderzoek is door middel van de applicatie dubbel
blinde titratie vlotter implementeerbaar maken. De tevredenheid van ouders,
leerkrachten en behandelaars zal onderzocht worden in vergelijking met de
huidige stapsgewijze titratie.

Dit project is een RCT (Randomised Controlled Trial) met twee
behandelcondities: een medicamenteuze behandeling optimaal getitreerd door de
behandelaar met ondersteuning door de applicatie (N = 70) en een medicamenteuze
behandeling, via stapsgewijze titratie, zoals gewoonlijk wordt toegepast in de
behandelcentra (N=70).

De kinderen in de controle arm worden behandeld met een stapsgewijze titratie van methylfenidaat; volgens het protocol van de deelnemende centra. De kinderen in de placebogecontroleerde dubbel-blinde titratie groep worden, door hun eigen behandelaars, behandeld volgens het medicatieprotocol van de studie. De optimale dosering methylfenidaat wordt bepaald middels een dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde titratieprocedure. Er wordt gestart met een open lead-in fase waarbij het kind, verschillende dosissen (5mg, 10mg, 15/20mg) methylfenidaat in stijgende volgorde toegediend krijgt. In deze fase wordt aan de hand van de geregistreerde bijwerkingen bepaald of een kind kan deelnemen aan de titratie volgens het studieprotocol. Wanneer de hoogste dosis niet verdragen wordt zal deze vervangen worden door de 2de hoogste dosis tijdens de titratie. Indien een kind meerdere dosissen niet verdraagt kan het kind niet deelnemen aan de titratie en wordt het verder behandeld binnen het centrum. Tijdens de titratiefase krijgt het kind in een random volgorde, 4 weken lang, 3 maal per dag, 5mg, 10mg, 15/20 mg (afhankelijk van het gewicht, kinderen lichter dan 22kg: 15 mg) methylfenidaat of een placebo. De hoogste dosering zal nooit direct na de placebo gegeven worden. Ouders en leerkrachten registreren per week de effecten van de medicatie op het gedrag via de applicatie middels vragenlijsten (waarop aandachtsproblemen, hyperactiviteit-impulsiviteit, oppositioneel gedrag en bijwerkingen systematisch in kaart worden gebracht). Na 4 weken kiest de behandelaar met de applicatie de optimale dosering. Het kind wordt geclassificeerd als >responder>, >placebo-responder> of >non-responder>. Er is sprake van een responder indien de ADHD-symptomen significant verminderen tijdens gebruik van ten minste een van de doseringen methylfenidaat vergeleken met de gebruik van placebo. Lage symptoom scores en geen ruimte voor verbetering op alle doseringen, duiden op een placeboresponder.Als er wel ruimte voor verbeteringen is op alle doseringen maar geen significant verschil tussen de MPH doseringen en placebo, wordt het kind als non-responder geclassificeerd. De kinderen worden 6 maanden lang verder behandeld door hun eigen behandelaar in het kader van dit project waarna de nametingplaats vindt. Non-responders worden verder behandeld binnen de instelling, maar doen nog wel mee aan de nameting voor de >intention to treat> analyse. We verwachten dat 70-80% van de kinderen een responder is en dat 20-30% van de kinderen ofwel in de categorie placebo-responder of in de categorie non-responder valt

Er zijn geen risico's voor deelname aan ons onderzoek bekend. De medicamenteuze
behandeling verschilt niet in risico*s van de behandeling zoals die op
verschillende ggz instellingen wordt geboden en vraagt geen extra investering.
Er wordt aan ouders en leerkrachten een extra tijdsinspanning gevraagd voor het
invullen van vragenlijsten (10-15 min per week) tijdens de weken van de
titratie. Uitgebreidere vragenlijsten (15 min -20 min) worden gevraagd voor de
start van de titratie, na de titratie en na 6 maanden. Aan kinderen wordt
gevraagd 3 maal een vragenlijst in te vullen, de inspanning hiervoor wordt
geschat op 5 min per keer.