ACE remmers bij Fontan patiënten en het effect op vloeistof verplaatsingen binnen het lichaam

Op dit moment bereikt meer dan 90% van de patiënten met een congenitale
hartafwijking de volwassen leeftijd. Echter, hun levensverwachting is minder
dan normaal en veel patiënten lijden aan hartfalen of pulmonale hypertensie.
Een groep patiënten die extra gevoelig is voor deze gevolgen op langer termijn,
zijn de patiënten met een univentriculair hart. Alhoewel hartfalen behandeld
kan worden door anti-hartfalen medicatie, evalueren de meeste studies de
effectiviteit van deze medicijnen in patiënten met een biventriculaire functie.

Patiënten met een univentriculair hart ondergaan meestal een stapsgewijze
Fontan procedure. Deze techniek bestaat uit meerdere stappen, waarbij als
eerste de superior vena cava direct met de pulmonaal arteriën wordt verbonden
en in een latere fase zal de inferior vena cava direct op de pulmonaal arteriën
worden aangesloten. Laatstgenoemd zal gebeuren via een intra-atriale tunnel of
als een extra cardiale buis (totale cavopulmonale connectie (TCPC). Na Fontan
palliatie ontbreekt bij deze patiënten een hartkamer die bloed door de
pulmonale circulatie pompt, waardoor veneuze druk nodig is om pulmonale
vaatweerstand te overwinnen. Enige verhoging in pulmonale vaatweerstand zal
leiden tot verhoogde centraal veneuze druk en veneuze stuwing. Aan de andere
kant van de circulatie is er verlaagde flow stroomafwaarts. Dit resulteert in
een kritische vochtbalans en dat cardiac output afhankelijk is van een adequate
preload. Terwijl een volumeverandering kan leiden tot toename van cardiac
output, kan een teveel aan vocht leiden tot een verhoogde centraal veneuze
druk, resulterend in veneuze stuwing, ascites en pleuravocht, terwijl
dehydratie direct een negatief effect heeft op cardiac output en kan resulteren
in signalen van forward failure. Er is bij Fontan patiënten een delicate balans
tussen systeem- en pulmonale vaatweerstand, terwijl systemische circulatie erg
afhankelijk is van preload. In de meeste Fontan patiënten zal een vochttest met
toename van het volume resulteren in een toename van de einddiastolische druk,
als ook in toename van cardiac output. Aan de andere kant, een toename in
einddiastolische druk kan een schadelijk effect hebben op de Fontan circulatie
door afname van de transpulmonale gradiënt.

Fontan patiënten laten al na 10 jaar na voltooiing van de TCPC een licht
verminderde diastolische en systolische ventriculaire functie zien. Gedurende
de volwassen leeftijd zal een toenemend aantal patiënten lijden aan klinische
signalen van ventriculaire dysfunctie. Bovendien wordt een afname in
distensibiliteit van de aorta op dit moment erkend als een belangrijke factor
van verhoogde afterload van deze ventrikels, waardoor het proces van
ventriculaire verslechtering wordt versneld.
Bovendien zijn de normale mechanismen, die de negatieve effecten van
verandering in het vochtvolume tegengaan, ook in Fontan patiënten beschreven
als verminderd. Het belangrijkste mechanisme in gezonde personen om effecten
van verandering in vochtvolume op cardiovasculaire parameters tegen te gaan,
zijn de mogelijkheid van het hart pm slagvolume te veranderen, het autonome
zenuwstelsel en de stijfheid of distensibiliteit van de aorta.

Ventriculaire functie:
Gedurende follow-up op langer termijn, laat een significant aantal patiënten
verminderde ventriculaire functie zien. Wanneer een dobutamine stress test
wordt gebruikt in Fontan patiënten, ontbreekt zelfs bij de patiënten met een
normale ventriculaire functie de mogelijkheid om hun slagvolume te verhogen.
Deze cardiovasculaire veranderingen resulteren in de meeste patiënten in een
verminderde inspanningscapaciteit.

Cardiale autonome zenuwactiviteit
Het falen van het autonome zenuwstelsel om zich aan de passen aan de veranderde
omstandigheden is één van de hoofdkenmerken in de ontwikkeling van hartfalen en
kan resulteren in een verhoogd risico op ritmestoornissen. Beoordeling van
cardiale autonome functie heeft belangrijke klinische gevolgen, gezien cardiale
autonome balans positief beïnvloed kan worden door fysieke training en een
scala aan andere farmacologische en meer invasieve maatregelen, bijdragend tot
verbetering van de prognose. Verslagen van patiënten met een congenitale
hartafwijking, inclusief Fontan patiënten, laten een vermindering van de
cardiale autonome zenuwactiviteit zien, hoewel de relatie tussen symptomen en
prognose nog steeds niet duidelijk is. In Fontan patiënten lijkt de
parasympatische activiteit verminderd, wat wordt gezien aan het herstel van de
hartslag na beëindiging van een fysieke activiteit. Daarnaast zijn er
verschillende aspecten van de variabiliteit van de hartslag (HRV) die zijn
verminderd in Fontan patiënten, als gevolg van zowel parasympatische en
sympathische cardiale autonome zenuwactiviteit. De klinische waarde van HRV in
Fontan patiënten moet nog worden vastgesteld, maar er is eerder aangetoond dat
analyse van HRV kan bijdragen aan vroege opsporing van patiënten die aritmieën
zullen ontwikkelen.

Vaatwandstijfheid aorta
Naast de verminderde ventriculaire functie, laat de vasculaire functie van met
name de aortaboog, in veel patiënten met een congenitale hartafwijking, een
significant verschil zien van normaal. Verschillende studies hebben de
vasculaire functie in Fontan patiënten onderzocht. Zowel bij pediatrische als
ook in volwassen patiënten zijn de vaatwandstijfheid van de aorta en
polsgolfsnelheid over de aorta verhoogd. Echter kan er geen duidelijk relatie
worden gelegd met ventriculaire functie. Bij de beoordeling van
cardiovasculaire risico factoren is het meten van de polsgolfsnelheid van de
aorta een belangrijke factor geworden. Polsgolfsnelheid van de aorta is een
surrogaat van de vaatwandstijfheid van de aorta. Gezien arteriële
baroreceptoren in de aortaboog aanwezig zijn, is het vanuit fysiologisch
oogpunt begrijpelijk dat er een relatie bestaat tussen vaatwandstijfheid van de
aorta en cardiale autonome functie. Verschillende studies hebben een correlatie
gevonden tussen cardiovasculaire autonome functie en indexcijfers van de
vaatwandstijfheid van de aorta.

Enalapril, een angiotensine converterend enzym (ACE)-remmer, heeft al voor meer
dan 25 jaar laten zien effectief te zijn in het reduceren van mortaliteit in
patiënten met hartfalen en verminderde systolische functie. In latere studies
is ook bewezen dat dit effectief is bij patiënten met lichte tot matig
symptomatisch hartfalen. In recente richtlijnen zijn ACE-remmers dan ook de
hoeksteen geworden van therapeutische behandeling van patiënten met systolisch
hartfalen. De effectiviteit van ACE-remmers is toegeschreven aan het effect op
verschillende cardiovasculaire en pulmonale parameters, inclusief systemische
vaatweerstand, cardiale autonome tonus, polsgolfsnelheid van de aorta en
longfunctie. Het succes van ACE-remmers in patiënten met systolisch hartfalen
en een biventriculair hart, heeft ook geleid tot de introductie van ACE-remmers
bij patiënten met een univentriculair hart om zo de Fontan circulatie te
verbeteren.
Het gebruik van ACE-remmers in patiënten met een univentriculair hart is echter
controversieel. Er is geen algemene consensus over het gebruik van ACE-remmers
in Fontan patiënten met ventriculaire dysfunctie. Echter schrijven een aantal
centra enalapril ook op routinematige basis voor bij patiënten met een Fontan
circulatie en een behouden ventriculaire functie, terwijl andere centra
aanzienlijk twijfel hebben over de effectiviteit hiervan. In een kleine studie
is er geen effect gevonden van enalapril op inspanningscapaciteit in Fontan
patiënten. Echter wanneer enalapril wordt gebruikt in univentriculaire
pre-Fontan patiënten, wordt er een vermindering in einddiastolische druk en
meer terugstroom van bloed naar de systemische circulatie gevonden. Deze
cardiovasculaire effecten verbeterde echter gedurende het eerste jaar niet de
somatische groei, ventriculaire functie en score van de ernst van hartfalen.
Er zijn nog geen studies beschikbaar die het effect van ACE-remmers op
verschillende cardiovasculaire parameters in patiënten met een Fontan
circulatie onderzoeken. Door het effect van ACE-remmers op verschillende
cardiovasculaire parameters te onderzoeken, zoals systolische en diastolische
ventriculaire functie, cardiac output en de gevoeligheid van het
cardiovasculaire systeem ten opzichte van vochtverschillen, zullen de
basiseffecten van ACE-remmers op het cardiovasculaire systeem van Fontan
patiënten meer duidelijk worden. Dit zal resulteren in een betere selectie van
Fontan patiënten dievoordeel kunnen hebben van het gebruik van ACE-remmers.

- Om Fontan patiënten 3 maanden te behandelen met de ACE remmer enalapril en
dit te vergelijken met een set van cardiovasculaire metingen voor en na de
behandeling, om zo het effect van enalapril op het cardiovasculaire systeem bij
Fontan patiënten te kunnen onderzoeken.
- Om autonome parasympathische en sympathische functie als ook vasculaire
functie te beoordelen in een populatie van patiënten met een univentriculair
hart ontlast door een Fontan procedure en dit te kunnen vergelijken met
resultaten bij gezonde kinderen.
- Om het effect van depletie van centraal vocht, middels een passieve kieptafel
test, en toename centraal vocht, middels passief benen omhoog houden, op
hartminuutvolume, distensibiliteit van de aorta en hepatisch veneuze
bloedstroompatronen in een groep patiënten met een Fontan circulatie en dit te
vergelijken met gezonde kinderen.
- Om al het bovenstaande met resultaten te correleren met resultaten van een
symptoom limiterende maximale inspanningstest.
- Om het effect van een reversibele vocht test en vocht depletie te onderzoeken
op cardiovasculaire parameters voor en na een periode van behandeling met
enalapril om zo de vatbaarheid van verandering van vocht te kunnen onderzoek in
Fontan patiënten.

Deze studie bestaat uit een longitudinale interventie studie en een
cross-sectionele studie.

Aan alle Fontan patiënten zal enalapril worden gegeven, tweemaal per dag met een dosis van 0,5 mg/kg/dg met een maximum van 20 mg per dag. Enalapril zal worden gestart in een lage dosis en gemiddeld in twee stappen worden getitreerd, op geleide van bloeddruk, tot de optimale dosis is bereikt. De bloeddruk zal bij de huisarts worden gecontroleerd. Wanneer een systolische bloeddrukdaling van meer dan 20% optreedt, zal de dosering van enalapril worden verlaagd. Als patiënten een licht gevoel in het hoofd krijgen of last krijgen van duizeligheid zal de dosering ook worden verlaagd. Na een periode van 3 maanden behandeling met de optimale dosis, zullen alle onderzoeken die ook bij de start van het onderzoek zijn verricht worden herhaald. Bij gezonde controles zullen alle onderzoeken, behalve de inspanningstest en het bloedonderzoek, eenmaal worden uitgevoerd, zij zullen niet worden behandeld met enalapril.

Voor Fontan patiënten betekent dit onderzoek dat ze het LUMC tweemaal bezoeken.
Het bezoek zal ook meteen in plaats van een gewone controle zijn, waarvoor de
proefpersoon dan niet meer voor een gewone controle hoeft terug te komen. Alle
onderzoeken vinden beide dagen plaats. De onderzoeken zelf zijn weinig
belastend en niet schadelijk voor de gezondheid. Alleen de bloedafname kan pijn
doen, maar we zullen streven om de pijn zo veel mogelijk te verzachten,
bijvoorbeeld door het gebruik van emla zalf.

Voor gezonde proefpersonen betekent dit onderzoek dat de proefpersoon eenmaal
het LUMC bezoekt, waarbij alle onderzoeken diezelfde dag zullen plaatsvinden.
De onderzoeken zelf zijn weinig belastend en niet schadelijk voor de
gezondheid.