Primaire doelstellingenDe primaire doelstelling van dit onderzoek zijn:Deel A: RO6874281 dosis escalatie als monotherapie * De veiligheid en verdraagzaamheid van RO6874281 te bepalen* De maximaal getolereerde dosis (MTD), de optimale biologische…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
solide tumoren ( part A), Borstkanker (part B), (plaveiselcarcinoom hoofd/hals (partC)
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
VEILIGHEID UITKOMSTMATEN
De veiligheid uitkomstmaten voor dit onderzoek zijn:
* Incidentie van DLTs
* De incidentie en de ernst van de bijwerkingen en IRR
* Incidentie van laboratoriumafwijkingen (hematologie testen, coagulatie, serum
chemie,
urineonderzoek)
* Incidentie van anti-antilichamen (ADAs)
* Lichamelijk onderzoek bevindingen, met name het lichaamsgewicht
* Triplicate 12-lead ECG
* X-thorax (of van computertomografie [CT] te scannen
*GOLD level classificatie: geforceerde expiratoire volume en geforceerde
vitale capaciteit voor patiënten met pleura effusie tijdens de baseline
(Röntgen) die voldoen aan de toelatingscriteria
* Vitale functies
* TTE of MUGA scan
EFFECTIVITEIT UITKOMSTMATEN
De effectiviteit / activiteit meetinstrumenten voor deze studie zijn als volgt:
* ORR
* SD
* DCR, gedefinieerd als RR + SD
* PFS, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot het eerste optreden van
ziekteprogressie
of overlijden door welke oorzaak
Secundaire uitkomstmaten
Voor de farmacokinetische en farmacodynamische uitkomstmaten, zie pagina 16 en
17 in het studieprotocol
VERKENNENDE UITKOMSTMATEN
De experimentele resultaten van dit onderzoek maatregelen omvatten, maar zijn
niet beperkt tot:
* De dichtheid en lokalisatie van immuuncellen wordt vasrgesteld aan de hand
van een vers biopt om het immuunsysteem infiltratie te bekijken voorafgaand aan
de beschreven behandeling. Indien mogelijk worden vergelijkingen gemaakt tussen
de primaire tumor en de metastase
* De dichtheid en activering van immuuncelsubklassen in de tumor zal worden
beoordeeld in
biopten die worden genomen vóór en tijdens de behandeling.
* Mogelijke associatie van genetische determinanten van auto-immuniteit (bv
KIR-HLA mismatch)
met PD respons en de klinische respons wordt onderzocht.
* De uitgangswaarden en kinetiek van oplosbare markers van immuuncelactivatie
(zoals
sCD25) en tumormarkers (zoals oplosbare FAP [sFAP]) zal worden onderzocht. Extra
merkers kunnen worden gemeten bij een sterke wetenschappelijke reden voor deze
analyses
* Assessment van de TGK (tumor growth kinetics) mogen worden nagegaan door het
vergelijken van de on-treatment en post-treatment scans met tenminste twee
pretreatment scans van niet ouder dan 12 weken voor cyclus1 dag1 wanneer
beschikbaar. De twee pretreatment scans bevatten een pre-studie scan en de
studie baseline scan.
Achtergrond van het onderzoek
Naast andere redenen, ontwikkelt kanker zich omdat het immuunsysteem de
kwaadaardige cellen niet ziet en niet uitroeit. Immunotherapie van kanker
verschilt van de traditionele chemotherapie, die zich voornamelijk richt op
snel delende cellen, en van gerichte therapieën, die interfereren
met belangrijke moleculaire gebeurtenissen in tumorcellen die tumorgroei en
invasie drijven. Kanker immunotherapie is bedoeld om te helpen bij de
herkenning van kankercellen als vreemd door het immuunsysteem, verminderen van
de remming van het immuunsysteem die de tolerantie van de tumor groei of de
immuunrespons kan stimuleren en kan worden toegepast op een breed spectrum
maligniteiten. Fibroblast activation protein-*-gerichte interleukine 2 variant
immunocytokine (FAP-IL2v), ook wel aangeduid als RO6874281 in dit protocol, is
ontworpen om immuunreacties bij een tumor vergroten.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen
De primaire doelstelling van dit onderzoek zijn:
Deel A: RO6874281 dosis escalatie als monotherapie
* De veiligheid en verdraagzaamheid van RO6874281 te bepalen
* De maximaal getolereerde dosis (MTD), de optimale biologische dosis (OBD)
en/of de aanbevolen dosis voor verdere ontwikkeling van RO6874281 te bepalen
* Om de enkel- en meervoudige doses farmacokinetiek van RO6874281 te
onderzoeken als monotherapie.
Deel B en C: RO6874281 Dosis Escalatie fase, in combinatie met Trastuzumab of
Cetuximab.
* Het bepalen van het veiligheids profiel, de MTD, de OBD en/of de aanbevolen
dosis voor verdere ontwikkeling van RO6874281 in combinatie met trastuzumab
(deel B) in patiënten met uitgezaaide HER2 positieve borst kanker die
progressief zijn op tenminste 2 lijnen van HER2 gerichte antilichamen ( de
periode tussen de laatste toediening van het tegen HER2 gerichte antilichaam
en de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling mag niet langer dan 6
weken zijn), en in combinatie met cetuximab (deel C) in patiënten met
uitgezaaide, plaveiselcel carcinoom in het hoofd hals gebied die progressief
zijn op een cetuximab onderhoudsbehandeling na een cetuximab bevattende
chemotherapie ( de periode tussen de laatste cetuximab onderhoudstherapie en de
eerste toediening van de onderzoeksbehandeling mag niet langer zijn dan 6 weken.
* Het karakteriseren van de farmacokinetiek van RO6874281 en in combinatie met
trastuzumab (part B) en in combinatie met cetuximab (part C)
Deel B en Deel C: Extensie fase
* Het beschrijven van het veiligheid profiel, farmacokinetiek , en
therapeutische activiteit van de geselecteerde dosis en regime van RO6874281
in combinatie met trastuzumab in patiënten met uitgezaaide HER2 positieve borst
kanker die progressief zijn op tenminste 2 lijnen van HER2 gerichte
antilichamen ( de periode tussen de laatste toediening van het tegen HER2
gerichte antilichaam en de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling mag
niet langer dan 6 weken zijn) (deel B), en in combinatie met cetuximab in
patiënten met uitgezaaide, plaveiselcel carcinoom in het hoofd hals gebied die
progressief zijn op een cetuximab onderhoudsbehandeling na een cetuximab
bevattende chemotherapie ( de periode tussen de laatste cetuximab
onderhoudstherapie en de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling mag
niet langer zijn dan 6 weken (deel C). Therapeutisch effect word gedefinieerd
als het bereiken van controle voer de ziekte.
Secundaire Doelstellingen
Deel A: RO6874281 dosis escalatie als monotherapie
* Voor de behandeling geïnduceerde farmacodynamische (PD) effecten
(proliferatie, activering te onderzoeken,en infiltratie van immuuncellen) van
RO6874281 als mono therapie op perifere bloedcellen en in tumor samples. Did is
inclusief het aantal T en NK cellen in het perifere bloed en de dichtheid
(cell/mm2) van CD8+ en CD3-/perforin+ cellen in het tumor monster.
* Om voorlopige anti-tumor activiteit informatie van objectieve algemene
responspercentage te verkrijgen (ORR), disease control rate (DCR; gedefinieerd
als respons [RR] + stabiele ziekte [SD]), en progressievrije overleving (PFS)
volgens Response Beoordelingscriteria in solide tumoren(RECIST) Versie 1.1
criteria en immuun-gerelateerde respons criteria (IRRC) en gemodificeerde RECIST
Deel B en C: RO6874281 Dosis Escalatie fase in combinatie met Trastuzumab of
Cetuximab.
* Het onderzoeken van door behandeling geïnduceerde PD effecten (proliferatie
en infiltratie van immuun cellen) op perifere bloed cellen en in tumor monsters
wanneer RO6874281 wordt gegeven in combinatie met trastuzumab (deel B) of in
combinatie met cetuximab (deel C). Dit is incuslief het aantal T,B en NK cellen
in het perifere bloed en de dichtheid (cell/mm2) van CD8+ en CD3-/perforin+
cellen in het tumor monster.
* Het verkrijgen van voorlopige anti tumoractiviteit gegevens van RO6874281 in
combinatie met trastuzumab (deel B) en in combinatie met cetuximab (deel C).
Deze anti tumoractiviteit wordt gemeten met ORR, DCR (defined as RR+ SD), en
PFS volgens RECIST v1.1 criteria en gemodificeerde RECIST bepaald door de
onderzoeker voor de gehele studie. Wanneer therapeutische activiteit wordt
gezien, mogen RECIST v1.1 en gemodificeerde RECIST ook centraal bepaald worden.
Verkennende Doelstellingen
De experimentele doelen van deze studie zijn als volgt:
* Om verdere PD duur en de effecten , inclusief ADCC, te verkennen gebaseerd op
veranderingen van het immuunsysteem, cel aantallen en gebaseerd op functionele
testen waarbij gebruik gemaakt van perifere bloedcellen en tumormonsters
* Om de relatie tussen blootstelling en biomarker parameters en de klinische
onderzoeken
effecten van RO6874281 te onderzoeken
* Om mogelijke voorspelling van de reactie van markers van bloed en tumor
monsters te onderzoeken
* Om de correlatie tussen genotypen in killer-cell immunoglobuline-like
receptor te onderzoeken
(KIR), humaan leukocyten antigeen (HLA), en mogelijk andere immuun factoren en
klinische
Reacties
* Het onderzoeken van tumor groei kinetiek (TGK) wanneer de gegevens
beschikbaar zijn en de gegevens gebruikt kunnen worden voor analyse.
Onderzoeksopzet
Dit is een first in human, open-label, multicenter, fase 1a/1b adaptieve
meervoudige oplopende doses studie. De huidige studie bestaat uit 3 delen als
volgt:
Deel A. welke de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek
en voorlopige antitumoractiviteit van RO6874281 als monotherapy beoordeelt in
volwassen patiënten met gevorderde en/of uitgezaaide solide tumoren. In dit
deel worden de MTD en/of OBD en/of de aanbevolen dosis voor verder ontwikkeling
van RO6874281 als monotherapie bepaald.
Deel B welke de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek
en voorlopige antitumoractiviteit van RO6874281 in combinatie met trastuzumab
in patiënten met uitgezaaide of terugkerende of lokaal gevorderde HER2
positieve borstkanker die progressief zijn op tenminste 2 lijnen van
HER2-gerichte therapieën en de laatste therapie voor de start van de studie
moet een HER2 gericht antilichaam bevatten. Verder mag de periode tussen de
laatste administratie van het Her2 gerichte antilichaam en de eerste toediening
van de onderzoeksbehandeling niet langer zijn dan 6 weken. Deel B wordt gevolgd
door een extensie cohort. In dit deel wordt de MTD en/of OBD en/of de
aanbevolen dosis voor verdere ontwikkeling van RO6874281 in combinatie met
trastuzumab bepaald
Deel C welke de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek
en voorlopige antitumoractiviteit van RO6874281 in combinatie met cetuximab in
patiënten met uitgezaaide of terug kerende of niet opereerbare plaveiselcel
carcinomen van het hoofd en hals gebied die progressief zijn op cetuximab
onderhoudstherapie na een cetuximab bevattende chemotherapie. Verder mag de
periode tussen de laatste administratie van de cetuximab onderhoudstherapie en
de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling niet langer zijn dan 6 weken.
Deel C wordt gevolgd door een extensie cohort. In dit deel wordt de MTD en/of
OBD en/of de aanbevolen dosis voor verdere ontwikkeling van RO6874281 in
combinatie met cetuximab bepaald
Onderzoeksproduct en/of interventie
RO6874281 wordt beschouwd als een onderzoeksgeneesmiddel en zal worden toegediend als een IV infusie. In Deel A zal RO6874281 gegeven worden als monotherpy.Het uitgangspunt van het doseringsschema van RO6874281 zal 5 mg zijn, toegediend QW. Verschillende doseringsregimes (bijvoorbeeld Q2W) kunnen worden onderzocht in parallel, indien dat gerechtvaardigd is, op basis van de veiligheid en PK profielen van RO6874281. In Deel B krijgt de patient trastuzumab en RO6874281 (eerste 4 weken wekelijks) via IV volgens een Q2W schema. Bij het eerste infuus trastuzumab krijgt de patient een loading dose van 6mg/kg. De daaropvolgende doseringen zullen 4mg/kg zijn. De start dosering van RO6874281 zal 10 mg zijn. Verschillende doseringsregimes (bijvoorbeeld Q3W) kunnen worden onderzocht in parallel, indien dat gerechtvaardigd is, op basis van de veiligheid en PK profielen van RO6874281 in combinatie met trastuzumab in Deel C krijgt de patient cetuximab en RO6874281 (eerste 4 weken wekelijks) via IV volgens een Q2W schema. Bij het eerste infuus cetuximab krijgt de patient een loading dose van 400mg/m2. De daaropvolgende doseringen zullen 250 mg/m2 zijn. De start dosering van RO6874281 zal 10 mg zijn. Verschillende doseringsregimes (bijvoorbeeld Q3W) kunnen worden onderzocht in parallel, indien dat gerechtvaardigd is, op basis van de veiligheid en PK profielen van RO6874281 in combinatie met cetuximab
Inschatting van belasting en risico
Zie E9
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
-Leeftijd> 18 jaar
- Radiologisch meetbare en klinisch evalueerbare ziekte
- De levensverwachting van 12 weken
- Ten minste 1 tumor lesie welke geschikt is om veilig een biopt van aftenemen, en toestemming patient om bij aanvang en tijdens de studie een biopt af te nemen voor biomarker analyse.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1
- Patiënten met unilaterale pleurale effusie (anders dan met de indicatie niet kleincellige longkanker) moeten voldoen aan de Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) classificatie level 0-1 en de New York Health Association (NYHA) classificatie 1 criteria voor long en hart functies.
- Voldoende cardiovasculaire, hematologische, lever- en nierfunctie
- Alle acute toxische effecten van voorafgaande radiotherapie, chemotherapie of chirurgische ingreep moeten zijn tot graad 1, met uitzondering van alopecia (elke graad) en Grade 2 perifere neuropathie
- Negatieve serum zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling bij premenopauzale vrouwen en vrouwen na 12 maanden na de menopauze;
- Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn en geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan: overeenkomst abstinent te blijven of gebruik te maken van twee adequate niet hormonale anticonceptiemiddelen, waaronder ten minste een methode met een fout percentage van 1% per jaar, tijdens de behandeling en gedurende ten tenminste 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel RO6874281 en voor tenminste 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab. For cetuximab verwijzen wij u naar de plaatselijke voorschrijfinformatie voor cetuximab.
- Voor mannen: akkoord gaan met abstinent blijven of gebruik van contraceptieve maatregelen en af te zien van het doneren van sperma tijdens de behandeling en gedurende ten minste gedurende minstens 2 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of onderzoeksbehandeling;
- Patiënten met het syndroom van Gilbert's komen in aanmerking voor het onderzoek;
-Alleen voor deel A (RO6874281 monotherapie), Bevestigd gevorderde en / of metastatische solide tumor, met ten minste één tumorlaesie locatie toegankelijk biopsie per klinisch oordeel van de behandelend arts, en bevestigde progressie bij baseline; voor wie geen effectieve standaard therapie bestaat die klinisch voordeel oplevert voor de patient.
- Alleen voor deel B (RO6874281 in combinatie met trastuzumab), patiënten met gemetastaseerde of terugkerende of lokaal gevorderde HER2-positieve borst kanker, zoals gedefinieerd door de College of American Pathologist HER2 testing guidelines, die op progressie hebben gehad op tenminste 2 lijnen van op HER2 gerichte therapieën in de gemetastaseerde setting en de laatste therapie voor start van de studie moet een op HER2 gerichte anilichaam bevatten.
- Baseline LVEF van >=50% ( gemeten met een echocardiografie) voor de dosering op cyclus 1 dag 1.
- Alleen voor deel C (RO6874281 in combinatie met cetuximab), Patienten met terugkeernde, inoperabele of gemetastaseerde plaveiselcel carcinoom van hoofd en hals. De patient mogen eerder behandeld zijn volgens met standaard of experimentele therapie, waaronder radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie (behalve IL-2 stoffen).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Snel vorderende ziekte progressie, of bedreiging van vitale organen of kritische plekken (zoals ademhalings problemen door tumordruk, druk op ruggengraat) welke urgente alternatieve behandeling behoeven.
Symptomatische of onbehandelde CZS metastasen.
Geschiedenis van behandelde CZS metastase welke ondere de volgende criteria vallen:
Metastasen in de hersenstam, middenbrein, pons, medulla, het cerebellum, of binnen 10 mm van oogzenuwen en optisch chiasma
Geschiedenis van
intracraniële bloeding of ruggemergbloeding
Gebrek aan radiografische aantoonbare verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van op het CZS gerichte therapie en de radiologische basislijnstudie
o Aanhoudende nood voor dexamethason als therapie voor CZS-ziekte; anticonvulsiva met een stabiele dosering zijn toegestaan
o Stereotactische straling of volledige hersenstraling binnen 28 dagen vóór de toediening van de behandelingsbehandeling
o Laatste radiostudie van het CZS <4 weken sinds de voltooiing van de radiotherapie en <2 weken sinds het staken van de behandeling met corticosteroïden
o CZS-metastasen behandeld door neurochirurgische resectie of hersenbiopsie uitgevoerd binnen 28 dagen vóór de toediening van de behandelingsbehandeling
- Patiënten met een actieve tweede maligniteit
- Bewijs van significante, ongecontroleerde bijkomende ziekten die van invloed kunnen zijn op de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten, met inbegrip van diabetes mellitus, geschiedenis van relevante longaandoeningen, en de bekende auto-immuunziekten of andere ziekte met aanhoudende fibrose
- Patiënten ( alle indicaties) met bevestigde bilaterale pleurale effusie en NSCL patiënten met een door Röntgen foto bevestigde uni- of bilaterale effusie zijn niet toegestaan
- Aanzienlijke cardiovasculaire / cerebrovasculaire vaatziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de studie geneesmiddeltoediening
- Actieve of ongecontroleerde infecties
- Bekende HIV, HBV of hepatitis C (HCV) virus infectie
- Positieve serologie voor hepatitis B ( alleen voor deel B en C)
- Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel, myco bacteriele, parasiet, of andere infecties of een ernstige episode van infecties die behandeling met een intraveneuze antibiotica of een ziekenhuis opname verijzen binnen 4 weken voor de start van het toedienen van de onderzoeksbehandeling.
- Geschiedenis van chronische leverziekte of het bewijs van levercirrose
- Eventuele andere ziekten, metabole stoornissen, lichamelijk onderzoek vinden, of klinisch laboratorium bevinding waarbij een redelijk vermoeden bestaat van een ziekte of aandoening die een contra indicatie zijn voor het gebruik van een geneesmiddel voor onderzoek
- Grote operatie of belangrijke traumatisch letsel 28 dagen voor de eerste RO6874281 infusie (exclusief biopsies) of wel de noodzaak van grote operatie tijdens onderzoeksbehandeling
- Dementie of veranderde mentale status die geïnformeerde toestemming zou verbieden
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
- Bekende overgevoeligheid voor één van de componenten van RO6874281
- Gelijktijdige behandeling met een ander onderzoeksmiddel
- Immunomodulerende middelen
- Radiotherapie in de laatste 4 weken voor aanvang van de studie behandeling met geneesmiddelen, met uitzondering van het beperkte gebied palliatieve radiotherapie
- Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie
- Ernstige dyspnoe tijdens rust veroorzaakt door complicaties van gevorderde maligniteit of het nodig hebben van een zuurstof therapie.
- Alleen voor deel B. Bekende over gevoeligheid voor één van de bestanddelen van trastuzumab
- Alleen voor deel C. Bekende over gevoeligheid voor één van de bestanddelen van cetuximab
- Voor deel A, B en C de geschiktheid van patiënten die een bloed transfusie nodig hebben voor en na de start van de onderzoeksbehandeling moeten worden besproken met de sponsor en onderzoeker.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-002251-97-NL |
| CCMO | NL54808.031.15 |