De primaire doelen van de studie zijn:• Het evalueren van het effect op de carotis Mean Vessel Wall Area (MVWA) na 24 weken behandeling met CER-001 in vergelijking met placebo, door middel van 3T-MRI;• Het evalueren van de veiligheid en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hart- en vaataandoeningen, congenitaal
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire effectiviteitsparameter is de verandering van de carotis Mean
Vessel Wall Area (MVWA) bij patiënten met FPHA, gemeten vanaf baseline na 24
weken behandeling met CER-001 in vergelijking met placebo met behulp van 3T-MRI.
De primaire veiligheidsparameter is de evaluatie van de veiligheid en
verdraagbaarheid van CER-001 na 24 weken toediening.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire effectiviteitsparameters betreft evaluatie van de:
• Verandering van de carotis Mean Vessel Wall Area (MVWA) bij patiënten met
genetisch gedefinieerd FPHA gemeten vanaf baseline na 8 weken en 48 weken
behandeling met CER-001 in vergelijking met placebo met behulp van 3T-MRI;
• Verandering in de dijbeenslagader bij patiënten met genetisch gedefinieerd
FPHA gemeten vanaf baseline na 8, 24 en 48 weken behandeling met CER-001 in
vergelijking met placebo met behulp van 3T-MRI;
• De verandering vanaf baseline van het doel (target = plaque) tot de
achtergrond (background = bloed) ratio (TBR) van een aangewezen vat (of de
rechter of de linker carotis) bij patiënten met genetisch gedefinieerd FPHA,
gemeten op 24 weken, gebaseerd op de gestandaardiseerde 18FDG opname gemeten
met PET/CT.
De secundaire veiligheidsparameters zijn:
• Evaluatie van veiligheid en verdraagbaarheid van CER-001 na 48 weken
toediening.
Veiligheidsparameters worden ook geëvalueerd als secundaire eindpunten,
inclusief:
• De incidentie en de ernst van bijwerkingen bij routine toezicht;
• De incidentie van abnormaliteiten en veranderingen vanaf baseline in
klinische laboratorium parameters na testen van bloed en urine, inclusief
antilichaam ontwikkeling.
• De incidentie van cardiovasculaire voorvallen
Verkennende effectiviteitsparameters:
• De verandering in de carotis normalized wall index gemeten met de 3T-MRI van
baseline tot week 24 en week 48;
• Veranderingen in de potentiële markers op de vaatwand biologie, inclusief en
niet beperkt tot laboratorium variabelen zoals de absolute en relatieve
verandering in high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), MMP-9 en andere
geselecteerde ontstekingsmarkers (TNFα, IL-6), oplosbaar VCAM-1, PON-1 en
sMCP1, plaque karakterisering indexen met behulp van 3T-MRI gemeten vanaf
baseline tot week 24 en week 48;
• Cholesterol verloop na CER-001 toediening;
• Verandering vanaf baseline op de ApoA-I concentratie;
• Verandering vanaf baseline in totaal cholesterol, niet-veresterd cholesterol,
veresterd cholesterol, triglyceriden, apolipoproteine B, overige
apolipoproteïnen en lipoproteïnen profielen voor totaal en niet-veresterd
cholesterol door middel van HPLC.
Aanvullende effectiviteitsparameters:
• Verandering in carotis MVWA na 72 weken behandeling met CER-001 t.o.v.
baseline, gemeten m.b.v. 3T-MRI bij patiënten met genetisch gedefinieerd FPHA.
• Verandering in dijbeenslagader na 72 weken behandeling met CER-001 t.o.v.
baseline, gemeten m.b.v. 3T-MRI bij patiënten met genetisch gedefinieerd FPHA.
Achtergrond van het onderzoek
Familiaire primaire hypalfalipoproteinemie (FHPA) wordt veroorzaakt door een
genetisch defect in één of meerdere genen die verantwoordelijk zijn voor de
high-density lipoproteïnen (HDL) synthese/rijping, zoals ABCA1 en ApoA-I en
wordt geassocieerd met een zeer laag aantal HDL deeltjes in het bloed wat ook
weerspiegeld wordt in een zeer lage concentratie van ApoA-I in plasma.
De dragers van cholesterol in bloed bestaat hoofdzakelijk uit lipoproteïnen,
inclusief de low-density lipoproteïnen (LDL) deeltjes. In een gezond menselijk
lichaam is er een balans tussen het leveren en verwijderen van cholesterol. De
LDL deeltjes leveren cholesterol aan de organen waar het gebruikt wordt voor de
hormoonproductie, het onderhouden van gezonde cellen en voor transformatie in
natuurlijke producten die helpen bij de vertering van lipiden. De HDL deeltjes
verwijderen cholesterol van de slagaders en weefsels om het vervolgens terug te
transporteren naar de lever voor opslag, recycling en uitscheiding via de route
die *omgekeerd lipiden transport* (reverse lipid transport - RLT) wordt
genoemd. Een laag gehalte aan HDL deeltjes in het bloed leidt tot een afwezige
of gebrekkige RLT capaciteit. De capaciteit is dan ontoereikend om ophoping van
cholesterol in het perifere weefsel te voorkomen en resulteert in de
ontwikkeling van prematuur cardiovasculaire ziekte.
De huidige behandeling voor patiënten met FPHA is zeer beperkt en is gefocust
op controle van eetgewoonte en agressieve farmacotherapie tegen
LDL-cholesterol. Het is bewezen dat dit helpt om het algemeen cardiovasculair
risico te beheersen. Op dit moment is er geen behandeling die de HDL
concentratie of het HDL functioneren direct kan herstellen. Eerdere studies
hebben aangetoond dat een verlaagde HDL-C concentratie sterk geassocieerd wordt
met een verhoogd risico op de ontwikkeling van coronaire hartziekten.
CER-001 is een complex wat bestaat uit recombinant humaan ApoA-I en een
gepatenteerde combinatie van geladen fosfolipiden. Het is ontworpen om de actie
na te bootsen van natuurlijk ontluikende, schijfvormige pre-beta-HDL deeltjes.
Na intraveneuze injectie is het aannemelijk dat CER-001 hetzelfde potentieel
heeft als nieuw gesynthetiseerd endogeen HDL, wat inhoudt dat het zeer
effectief werkt op het mobiliseren van cholesterol van perifeer weefsel. Op die
manier kunnen complicaties door atherosclerotische ziektes worden voorkomen of
afgeremd.
Deze fase III studie zal bevestigen of toedienen van CER-001 een gunstig effect
zal hebben op patiënten met FPHA.
Doel van het onderzoek
De primaire doelen van de studie zijn:
• Het evalueren van het effect op de carotis Mean Vessel Wall Area (MVWA) na 24
weken behandeling met CER-001 in vergelijking met placebo, door middel van
3T-MRI;
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van CER-001 na 24 weken
toediening.
De secundaire doelen van de studie zijn:
• Het evalueren van het effect op de MVWA na 8 weken en 48 weken behandeling
met CER-001 in vergelijking met placebo, door middel van 3T-MRI;
• Het evalueren van het effect op de dijbeenslagader na 8 weken, 24 weken en 48
weken behandeling met CER-001 in vergelijking met placebo, door middel van
3T-MRI;
• Het evalueren van het effect op het doel (target = plaque) tot de achtergrond
(background = bloed) ratio (TBR) van een aangewezen vat (of de rechter of de
linker carotis) na 24 weken behandeling met CER-001, gebaseerd op de
gestandaardiseerde 18FDG opname gemeten met PET/CT.
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van CER-001 na 48 weken
behandeling.
De verkennende doelen van de studie zijn:
• De evaluatie van het effect op CER-001 behandeling, met betrekking tot andere
werkzaamheidsmetingen, inclusief carotis en carotis normalized wall index, door
middel van 3T-MRI;
• Het evalueren van het effect op CER-001 behandeling met betrekking op
potentiele surrogaat markers op de vaatwand biologie, inclusief laboratorium
variabelen;
• Het evalueren van het effect op CER-001 behandeling met betrekking tot
ontstekingen;
• Het evalueren van plasma gemedieerde cellulaire cholesterol verloop
capaciteit;
• ApoA-I concentratie (farmacodynamiek parameters);
• Cholesterol, triglyceriden, lipiden, apolipoproteine en lipoproteïnen
concentraties (farmacodynamiek parameters).
Aanvullende doelen van de studie zijn:
• Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van CER-001 gedurende
een 72 weken durende behandeling.
• Het bepalen van het effect van een 72 weken durende behandeling met
CER-001 op MVWA door gebruik van 3T-MRI.
• Het bepalen van het effect van een 72 weken durende behandeling met
CER-001 op de dijbeenslagader door gebruik van 3T-MRI.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase III, multicentrische, gerandomiseerde, 48 weken, dubbelblinde,
parallel, placebo gecontroleerde studie om de werkzaamheid en veiligheid van
CER-001 op de vaatwand te evalueren bij patiënten met een genetisch
gedefinieerde familiaire hypoalfalipoproteinemie, die tegelijkertijd
geoptimaliseerde lipiden therapie ontvangen, gevolgd door een open label
extensieperiode waarin de veiligheid wordt bepaald.
Patiënten worden gerandomiseerd op behandeling met CER-001 of placebo, naar de
verhouding 2:1.
De dosering met CER-001 is 8mg/kg.
De studie duur is 68-92 weken:
- Screening periode: tot 16 weken (+/-7 dagen).
- Behandel periode: de volledige behandel periode duurt 48 weken (+/-7 dagen),
inclusief 8-weken behandel inductiefase, gevolgd door 16 weken
onderhoudsbehandeling en een 24-weken extensie behandel fase.
- Follow up periode van 4 weken (+/-7 dagen) na beëindigen van de behandeling
(week 52 visite)
OF
- Extensieperiode waarin veiligheid wordt bepaald: 24 weken (+/- 7 dagen)
behandeling gevolgd door follow up periode van 4 weken (+/- 7 dagen) nadat de
behandeling is gestopt.
Patiënten die 48 weken na hun eerste infuus hun laatste infuus ontvangen
krijgen de mogelijkheid om gedurende 6 maanden deel te nemen aan de follow up
periode waarin de veiligheid wordt bepaald. Alle patiënten worden behandeld met
CER-001 8 mg/kg (onafhankelijk wat behandeling in dubbelblinde fase is
geweest). Elke twee weken wordt er een infuus gegeven, tot een maximum van 12
infusies (week 72). Er zal op week 76 (4 weken na de laatste infusie) een
laatste telefonisch contact plaatsvinden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënten krijgen CER-001 (8mg/kg) of placebo per infuus toegediend. Tijdens de dubbelblinde behandelfase worden in totaal 29 doseringen gegeven: wekelijks gedurende de eerste 8 weken (9 doseringen) en daarna elke twee weken gedurende de volgende 40 weken (20 doseringen). Tijdens de open-label extensiefase worden 12 doseringen gegeven: elke 2 weken gedurende 24 weken. Tijdens de studie wordt er: - 5x een 3T-MRI (4x gedurende de dubbelblinde behandelfase en 1x (optioneel) tijdens de open-label extensiefase) - 2x een 18FDG PET/CT scan gemaakt.
Inschatting van belasting en risico
De huidige behandeling voor patiënten met FPHA is zeer beperkt en is gefocust
op controle van eetgewoonte en agressieve farmacotherapie tegen
LDL-cholesterol. Het is bewezen dat dit helpt om het algemeen cardiovasculair
risico te beheersen. Op dit moment is er geen behandeling die de HDL
concentratie of het HDL functioneren direct kan herstellen.
CER-001 is ontworpen om de acties van natuurlijk HDL na te bootsen.
Eerdere studies hebben aangetoond dat CER-001 goed verdragen wordt door mensen.
Het wordt niet verwacht dat de dosering die in deze studie gegeven wordt
(8mg/kg) zal leiden tot ernstige bijwerkingen of afwijkingen in laboratorium
testresultaten.
CER-001 wordt via een infuus toegediend. De patiënt zal tijdens de studie 29
infusies ontvangen (of 41 indien patient participeert in de open-label
extensiefase). De infusie kan leiden tot lokale injectie plek reacties en
allergische reacties. De volgende symptomen kunnen zich voordoen: piepende
ademhaling, jeukende ogen, gezwollen ogen, zwelling in het gezicht,
huiduitslag, gevoel van kou, daling van lichaamstemperatuur, koud zweet, koude
rillingen, druk op de borst, pijn op de borst, pijn in de kaak, verlaagde
bloeddruk, verhoogde bloeddruk, vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn,
misselijk, braken, maagpijn en diarree.
Andere studie gerelateerde procedures zijn:
- 3T-MRI op baseline, week 8, week 24, week 48 (en week 72; optioneel).
- PET/CT scan op baseline en week 24.
- 12-lead ECG bij screening, baseline, week 4, week 8 en daarna om de 8 weken
(max. 9 keer).
De risico*s zijn:
PET/CT scan: gelabeld 18F-FDG wordt geïnjecteerd. Over het algemeen worden er
geen bijwerkingen waargenomen.
ECG: de plakkers kunnen jeuk of een rode huid veroorzaken.
De volgende procedures worden uitgevoerd bij screening, baseline, week 4, week
8 en daarna om de 8 weken (max. 9 keer):
- Bloedafnames voor klinische chemie (inclusief nuchtere glucose en HbA1c),
hematologie en stolling (inclusief serum zwangerschapstest bij screening).
- Urine analyse (inclusief zwangerschapstest vanaf baseline).
- Lichamelijk onderzoek;
- Meting van de vitale functies en gewicht.
Additionele bloedafnames:
- Genotypering bij screening.
- FSH bij screening (post-menopausale vrouwen)
- Biomarker monster op baseline
- Markers voor ontsteking, oxidatie en cardiovasculair risico bij screening,
baseline, week 8, week 24 en week 48.
- Lipiden & lipoproteïnen profiel bij screening, baseline, week 8, week 24 en
week 48.
- Anti-ApoA-I bij screening, week 8, week 24 en week 48.
- PK monsters twee uur naar infusie op baseline en week 24.
De risico*s gerelateerd aan bloedafname kunnen zijn: flauwvallen, rode huid,
blauwe plek, bloeding of infectie op de prikplek.
Publiek
Rue de la Découverte 265
Labege 31675
FR
Wetenschappelijk
Rue de la Découverte 265
Labege 31675
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten met een apoA-I <= 110 mg/dl and HDL <= 35 mg/dl, met een vermoedelijke homozygote of heterozygote mutatie in de ABCA1 en/of ApoA-I genen welke is bevestigd door een genetische test en met een (a)symptomatische achtergrond voor een cardiovasculaire aandoening komen in aanmerking voor deelname aan deze studie.;Inclusie criteria:
1. Mannen en vrouwen in de leeftijd van 18 jaar en ouder.
2. Vrouwelijke patiënten die niet gesteriliseerd zijn (b.v. door tubligatie of verwijdering van ovaria of uterus) of post meno-pausaal (geen spontane menstruatie in het laatste jaar) moeten vanaf screening tot 90 dagen na de laatste studiemedicatie één van de volgende vormen van anti-conceptie gebruiken: (1) systemische hormoon behandeling, (2) een IUD welke tenminste 2 maanden voor de screening geïmplanteerd is of (3) dubbele barrière anti-conceptie (condoom, diafragma en spermicide worden elk gezien als een barrière) of (4) seksuele abstinentie tijdens de gehele studie periode (als anti-conceptie niet wordt geaccepteerd voor culturele of religieuze overtuiging).
3. Tekenen van de toestemmingsverklaring nadat de omvang en de aard van het onderzoek is uitgelegd aan de patiënt en voordat er screening evaluaties zijn uitgevoerd en de patiënt heeft aangegeven zich aan de studie restricties te zullen houden.
4. Patiënten moeten dezelfde taal spreken als de onderzoeker en het studie team, welke ook de taal van de toestemmingsverklaring is.
5. Diagnose van genetisch bevestigde HDL-c tekort door een defect in gen codering voor b.v. ABCA1 en/of ApoA-I.
6. Wanneer de patient een lipide verlagende behandeling krijgt of op met dergelijke behandeling moet starten, dan moet de patient tenminste 6 weken voordat de baseline procedures worden uitgevoerd een stabiele dosis gebruiken.
7. Er is een voorgeschiedenis met syptomatische of a-symptomatische cardiovasculaire aandoening zoals:
- voor symptomatische cardiovasculaire aandoeningen: i) medische geschiedenis van cardio of cerebrovasculaire aandoeningen, ii) gediagnosticeerde coronaire hartziekte (CAD), iii) gediagnosticeerde carotis of periferale stenose, iv) eerdere myocard revascularisatie- percutane coronaire interventie (PCI) of een coronaire bypass operatie (CABG).
- voor asypmtomatische cardiovasculaire aandoening: patiënten met een subklinische atherosclerose gediagnosticeerd door middel van beeldtechnieken zoals i) vDoppler ultrasound, ii) vB-mode ultrasonografie- bepalen van intima media thickness halsslagader, iii) intravasculaire ultrasonografie, iv) computertomografie (CT), v) Magnetic Resonance Imaging (MRI).
8. ApoA-1 <= 110 mg/dl.
9. HDL cholesterol <= 35 mg/dl or 0.09 mmol/l.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die voldoen aan één van de volgende criteria komen niet in aanmerking voor deelname:
1. Patienten met een LCAT mutatie worden uitgesloten van deelname;
2. De patient heeft een cardiovasculaire aandoening gehad in de 6 maanden voor de start van de screening;
3. De patient heeft een herseninfarct of andere cerebrovasculaire aandoening gehad binnen één jaar voor de start van de screening;
4. De patient heeft een triglyceriden waarde van meer dan 500 mg/dl;
5. Er is bewijs van klinisch significante, ongecontroleerde of instabiele cardiovasculaire, renale, hepatische (inclusief ASAT of ALAT gelijk of hoger dan 3x de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN) of bilirubine gelijk of hoger dan 2x ULN), gastrointestinale, hematologische, immunologische, neurologische, endocriene, metabolische of pulmonale ziektes (zoals bepaald door de medische geschiedenis, klinisch laboratorium of ECG resultaat of door lichamelijk onderzoek) of een andere medische aandoening welke het risico gerelateerd aan inname van studie medicatie kunnen vergroten of waardoor de interpretatie van studie resultaten afwijkend kan zijn;
6. Patienten met een body mass index (BMI) < 17 kg/m2 of > 40 kg/m2;
7. Patienten met een ernstige anemie gedefinieerd als een hemoglobine waarde lager of gelijk aan 10 g/dl;.
8. Alle klinisch significante afwijkende laboratorium data, vitale functies of lichamelijk onderzoek bij screening of baseline welke volgens de onderzoeker kunnen interfereren met de veiligheidsbeoordeling;
9. Klinisch significant electrocardiogram (ECG) afwijking bij screening, inclusief sinus bradycardie (hartslag in rust < 50 slagen per minuut), 2e of 3e graads AV block, verlengde QTc (QTcF >= 450 ms bij mannen en >= 470 bij vrouwen), geschiedenis van congenitale lange QT syndromen of risico op Torsades de Pointes bij familiaire geschiedenis van plotselinge dood, enz.;
10. Positieve zwangerschapstest of het geven van borstvoeding bij de screening, of de intentie om zwanger te worden tijdens de duur van de studie;
11. Mannen die de intentie hebben hun partner tijdens de duur van de studie te bezwangeren;
12. Als het waarschijnlijk is dat de kandidaat een onbetrouwbare studie patient is, gebaseerd op de kennis van de onderzoeker of afgevaardigde (b.v. alcohol of andere drugs misbruik, onvermogen of onwil om zich aan het protocol te houden, psychose);
13. Symptomatische (NYHA klasse II of hoger) congestief hartfalen waarvoor medisch handelen noodzakelijk is en welke ondanks behandeling aanhoudt;
14. Ongecontroleerde bloeddruk: systool >=160 mmHg en/of diastool >=100 mmHg bij de screening of een andere pre-randomisatie visite;
15. Ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als HbA1c >10%;
16. Ongedefinieerde creatine fosfokinase waarde >3 x ULN;
17. Medische geschiedenis van een maligniteit gedurende de 3 jaren voor screening, met uitzondering van basaal cel carcinoom van de huid;
18. Huidig alcohol of drugs misbruik of een geschiedenis daarvan in de 5 jaren voor de screening;
19. Contra-indicatie voor een MRI-scan zoals door ingegroeid metaal, geïmplanteerde metalen objecten (b.v. pacemaker), claustrofobie;
20. De patient heeft meegedaan aan een ander onderzoek of heeft onderzoeksmedicatie ontvangen in de laatste 30 dagen (of 5 x de halfwaarde tijd van die onderzoeksmedicatie, welke het langste duurt);
21. Patienten die in de laatste 6 maanden voor de screening CER-001 hebben ontvangen.
22. Medisch niet trouw in de beheersing van hun ziekte, zoals door de onderzoeker geïnterpreteerd.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003713-23-NL |
| CCMO | NL54942.018.15 |