Een multi-centrisch, fase II, gerandomiseerd, dubbel blind, placebo gecontroleerde studie om de effectiviteit en veiligheid van sevuparine infusie te onderzoeken voor de management van acute vaso-occlusieve crisis (VOC) bij patienten met sikkelcel ziekte (SCD)

Sikkelcel ziekte (SCD) is een pijnlijke, levens verkortende genetische ziekte,
welke wordt veroorzaakt door een mutatie in het hemoglobine gen. Het defecte
hemoglobine veroorzaakt het deformeren van rode bloedcellen in sikkelvorm na
de-oxygenatie en veroorzaakt een abnormale adhesie tussen bloedcellen en het
endothelium leidend tot micro-vasculaire obstructies. Het resultaat is een
slechte bloeddoorstroming in de aangedane organen wat leidt tot orgaanschade en
eventueel een premature dood. Het belangrijkste symptoom is pijn welke zich
presenteert als tijdelijke periodes van zeer pijnlijke vaso-occlusieve crisis
(VOC) welke vaak leiden tot ziekenhuisopnames. Naarmate de patiënten ouder
worden, lijden ze ook vaak aan chronische pijn tussen de VOCs.

Een verkorting van de duur van de VOC in SCD patiënten is waargenomen in
klinische studies met LMWHs (low molecular weight heparin). Echter, het
antistollingseffect van heparine en LMWHs limiteert het gebruik voor
behandeling van SCD gerelateerd VOC door het risico op bloedingen.

Sevuparine is een nieuw polysaccharide medicijn, afgeleid van heparine door
chemische depolymerisatie. Ondanks dat sevuparine dezelfde anti-adhesie
eigenschappen als heparine heeft, ontbreekt bij sevuparine het pentasaccharide
deel welke verantwoordelijk is voor de binding aan anti-thrombine. Daardoor
ligt het potentieel van sevuparine, bij de behandeling van SCD, in het
significante anti-adhesie therapeutisch effect welke bereikt kan worden bij een
acceptabel laag risico op bijwerkingen gerelateerd aan bloedingen.

Primair doel:
Het primaire doel van deze studie is het bepalen van de tijd tot pijnlijke VOC
resolutie, gemeten vanaf het tijdstip van de eerste toediening van sevuparine
om crisis resolutie te bereiken, in vergelijking met placebo.

Secundaire doelen:
De secundaire doelen van deze studie zijn het bepalen van de effecten van
sevuparine, in vergelijking met placebo, op:
1. Veiligheid en verdraagbaarheid door meten van vitale functies, lichamelijk
onderzoek, ECG, lab analyses en voorkomen van bijwerkingen.
2. Tijd tot ontslag uit het ziekenhuis (aantal uren tussen de eerste dosering
van studie medicatie en ontslag uit het ziekenhuis).
3. Tijd tot gereedheid voor ontslag, beoordeeld door de patiënt en de arts.
4. Tijd tot het stoppen van IV opiaten.
5. Tijd vanaf start studie medicatie infusie tot 25%, 50% en 75% van de
patiënten die VOC resolutie bereiken.
6. Percentage patiënten welke VOC resolutie bereiken na 24, 48, 72, 96 en 120
uur.
7. Globale indruk van verandering bepaald door de arts en de patiënt, .
8. Intensiteit van pijn beoordeeld via de VAS vragenlijst.
9. Tijdsduur van de ergste pijn, gedefinieerd als de tijd tot 30% reductie van
de VAS pijn score gemeten vanaf baseline (8 uur aanhoudend).
10. Gebruik van parenterale opiaten (verzameling van opiaten consumptie tot
ontslag uit het ziekenhuis) tot VOC resolutie / gereedheid voor ontslag uit het
ziekenhuis .
11. Gebruik van parenterale opiaten (verzameling van opiaten consumptie als
gemiddelde per 24 uur na de eerste dosering van studie medicatie) tot VOC
resolutie / gereedheid voor ontslag uit het ziekenhuis.
12. Heropname in het ziekenhuis voor VOC binnen 3 dagen of 28 dagen vanaf de
resolutie van de eerste VOC.
13. PK karakteristieken van sevuparine toediening als continu IV infusie
(subgroep).

Verkennende doelen:
De volgende verkennende doelen worden uitgevoerd om het effect van sevuparine
te bepalen, in vergelijking met placebo, op:
1. De behoefte aan een bloedtransfusie tijdens de studie.
2. Voorkomen van een acute borst.
3. Frequentie van heropname in het ziekenhuis door acute complicaties.
4. Potentiele impact van Sevuparine op het ziekte mechanisme door onderzoek
naar de biomarkers voor het mechanisme van actie en orgaan schade. Specifieke
biomarkers die geanalyseerd kunnen worden zijn sVCAM-1,sP-selectine,
sE-selectine, nucleosomen, PTX-3, sCD163, MRP8-14, nt-proBNP, S 100 B, Neuron
specific enolase [NSE], TAT, D-dimer, sICAM, F1+2 en worden naast de algemene
hematologie en biochemie gebruikt voor evaluatie. Bloedmonsters voor biomarkers
worden niet afgenomen bij adolescenten waarbij PK monsters afgenomen worden, om
het totale afgenomen bloedvolume te reduceren voor deze populatie. Er worden in
ieder geval twee bloedmonsters verzameld: bij screening en bij het einde van de
infusie / laatste dosis als dit praktisch haalbaar is.

Dit is een multi-centrische, fase II, gerandomiseerde, dubbel-blinde,
placebo-gecontroleerde studie ontworpen om initieel de effectiviteit,
veiligheid en farmacokinetiek (PK) te bepalen van 2-7 dagen continue IV
toediening van sevuparine voor de behandeling van acute VOC bij patiënten met
sikkelcel ziekte.

Patienten worden 1:1 gerandomiseerd op sevuparine of placebo.
De dosering van sevuparine is 18mg/kg/dag.
Sevuparine wordt vergeleken met placebo aangezien er geen standaard behandeling
voor VOC beschikbaar is.

De patiënten zullen, naast de studiemedicatie/placebo, de standaard
behandeling, inclusief pijnbestrijding, voor VOC ontvangen.

De infusie met studie medicatie zal minimaal 48 uur duren en wordt gestopt als
VOC resolutie heeft plaatsgevonden. De infusie kan maximaal 7 dagen duren voor
patiënten bij wie niet binnen 48 uur VOC resolutie heeft plaatsgevonden.

De totale duur van deelname door de patiënt is maximaal 41 dagen (hoofdstudie).
Deze periode bestaat uit screening en inclusie (op dag 1) + maximaal 7 dagen
infusie.
Op 7 dagen en 28 dagen na beëindiging van de infusie vindt een follow up visite
plaats.

3 en 6 maanden na beëindiging van de hoofdstudie wordt er follow up gedaan bij
patienten die sevuparine hebben ontvangen en waarbij HIT antilichamen gemeten
zijn tijdens de hoofdstudie.

De patienten zullen sevurapine of placebo met een continu infusie toegediend krijgen. De minimale infusie duurt 48 uur. De maximale infusie duurt 7 dagen. De dosering van de studie medicatie is 18 mg/kg/dag.

Momenteel bestaat de standaard behandeling van VOC uit pijnbestrijding.
De sevuparine behandeling wordt gegeven als extra behandeling naast de
standaard behandeling. Op het moment dat patienten opgenomen worden voor de
standaard VOC behandeling, worden ze gevraagd voor deelname aan dit onderzoek.
De opname in het ziekenhuis wordt niet verlengd door behandeling met
sevuparine. Ondanks de belasting van de vele bloedafnames kan in het gunstigste
geval de pijnlijke episode voor de patient verkort en de ischemische orgaan
schade beperkt worden. In geval de pijnlijke periode verkort wordt, wordt ook
de ziekenhuisopname verkort.

In eerdere studies hebben zich geen significante bijwerkingen voorgedaan.
De bijwerkingen die ondervonden werden beperken zich tot verhoging van de
leverenzymen ASAT en ALAT.
Minimale verandering in de bloedstolling kunnen verwacht worden.
Tijdens de studie worden de lever enzymen en de stollingsparameters nauwkeuring
in de gaten gehouden.
Minder vaak gerapporteerde bijwerkingen bij gebruik van sevuparine zijn:
diarree, verminderde tastzin, veranderde smaakzin, slaperigheid, duizeligheid
en pijn in de ledematen. Al deze bijwerkingen waren mild tot matig van ernst.
Sevuparine is afgeleid van heparine. Er kan een klein risico zijn dat patiënten
op sevuparine een tijdelijke afname van trombocyten ontwikkelen.

De patient zal de volgende handelingen in studie verband ondergaan:
- continue infusie met studie medicatie/placebo (minimaal 48 uur, maximaal 7
dagen).
- lichamelijk onderzoek bij screening, dag 2, einde toediening studie
medicatie en 7 dagen na laatste infusie.
- ECG metingen worden gedaan bij screening and daarna dagelijks tijdens de
infusie met studie medicatie en 7 dagen na laatste infusie.
- meten van de vitale functies (temperatuur, pols, ademhaling, bloeddruk,
O2-saturatie) bij screening, bij de start van de studie medicatie toediening en
daarna elke 8 uur tot het stoppen van studie medicatie toediening, en 7 dagen
na laatste infusie.
- urinescreening (dipstick) bij screening, einde van studie medicatie
toediening en 7 dagen na laatste infusie.
- VAS vragenlijst invullen 30 minuten voor start toediening van studie
medicatie en daarna elke 4 uur (niet in de nacht) tot VOC resolutie.
-De Global Impression of Change vragenlijst wordt eenmaal daags ingevuld
tijdens de behandeling met studie medicatie en bij VOC resolutie.


Het aantal bloedafnames is afhankelijk van hoelang een patiënt opgenomen blijft
in het ziekenhuis.
De venapuncties kunnen pijnlijk zijn, kunnen leiden tot bloedingen en kunnen
een blauwe plek achterlaten (Indien een catheter aangelegd wordt is dit
1-malig).
Voor hematologie betreft dit minimaal 4 afnames.
Voor klinische chemie betreft dit minimaal 4 afnames en maximaal 6 afnames.
Voor biomarker onderzoek betreft het 2 afnames.
Voor hemostase betreft dit 1 afname bij screening en daarna 4 afnames gedurende
de eerste 24 uur toediening van studie medicatie. op de dagen 3-8 worden er om
2-maal daags een afname voor hemostase genomen (elke 12 uur). Na het stoppen
van de studie medicatie infusie wordt er nog één hemostase monster genomen. Het
resultaat hiervan moet <1.5 x de bovenlimiet van de normaalwaarde zijn voordat
de patiënt ontslagen mag worden. Tijdens de dag 7 controle visite wordt er 1
monster afgenomen.
Voor HIT antilichamen betreft dit in ieder geval 2 afnames. Als de patiënt
positief is voor HIT antilichamen betreft het minimaal 3 of maximaal 4 afnames.
Voor PK analyse: 1 afname op dag 2.