Tacrolimus monotherapie bij immunologisch laag-risico patiënten: een gerandomiseerde pilot studie.

Niertransplantatie is de eerste keus voor mensen met terminaal nierfalen. Het
huidige immuunsuppressieve regime leidt tot een gemiddelde 5-jaars overleving
van 90% [1,2]. Door het immuunsuppressieve regime zijn infecties en
maligniteiten echter gevreesde complicaties na orgaantransplantatie [3-7]. Bij
het verminderen van immuunsuppressie moet echter het risico op rejectie van het
transplantaat gewogen worden. Dit risico wordt beinvloed door de aanwezigheid
van panel reactive antibodies (PRA) en het aantal mismatches op HLA loci A, B
en DR [8-11]. Patiënten met een gunstig immunologisch profiel (lage PRA en laag
aantal HLA mismatches) zijn derhalve een aangewezen groep om afbouwen van
immuunsuppressie te onderzoeken.

Calcineurine remmers zijn de hoeksteen van de huidige immuunsupressieve
behandeling na niertransplantatie [13-17]. Het langwerkende tacrolimus (TAC)
preparaat Advagraf heeft inmiddels eenzelfde effectiviteit bewezen als het
tweemaal daagse Prograft en met de eenmaal daagse formulering betere
compliantie [18-20].

Immuunsuppressie afbouw studies met Tacrolimus monotherapie zijn tot heden met
name uitgevoerd in combinatie met T-cel depleterende therapie zoals alemtuzumab
[21-26]. Vitko en collega's hebben steroid-vrije regimes onderzocht na
niertransplantatie, onder andere basiliximab/ TAC (n=153) met triple prednison/
TAC/ mycophenolate mofetil (MMF) (n=147) in de eerste zes maanden na
transplantatie. TACmono (tacrolimus monotherapie) patiënten hadden vaker biopt
bewezen acute rejectie (BPAR) in deze vroege postoperatieve periode (26.1 vs.
8.2%, p < 0.001).
Omdat het risico op BPAR in de eerste zes maanden het hoogst is en afneemt
tussen drie en zes maanden [8, 27, 28], lijkt zes maanden na niertransplantatie
een geschikte periode om de standaard immuunsuppresie MMF die naast TAC
gebruikt wordt af te bouwen.

Er zijn geen in vivo en ex vivo data over de immunologische consequenties van
TACmono. Een studie ontworpen om de superioriteit in infectie- en maligniteit
vrije overleving van TACmono over standaard therapie aan te tonen is met
decennia lange follow-up logistiek en klinisch niet haalbaar. Derhalve zal een
non-inferioriteits studie de vraag moeten beantwoorden of TACmono veilig is qua
BPAR percentage vergeleken met standaard behandeling. Alvorens zo'n grote
studie op te zetten, kan een pilot studie de haalbaarheid aantonen van zo'n
studie, qua recrutering van patiënten en immunologische relevantie.

Daarom hebben wij een pilot studie ontworpen waarop niertransplantatie
ontvangers 6 maanden na transplantatie gerandomiseerd worden naar ofwel
minimaliseren van immuunsuppressie naar tacrolimus monotherapie
(interventie-arm) of naar continueren standaard therapie met TAC en MMF. Door
algemene en donor-specifieke immuunresponsen te bestuderen kan de rationale van
minimaliseren van immuunsuppressie verder onderzocht worden. Het in vivo effect
van minimaliseren van immuunsuppressie kan onderzocht worden door patiënten te
vaccineren [30,31]. Het kleuren van de oppervlakte marker CD137, een onderdeel
van de tumor necrosis factor-familie, is een nieuwe flowcytometrie methode om
het totaal van circulerende alloreactive T cellen te identificeren [32]. Het
staken van MMF in de interventie arm biedt de mogelijkheid om het effect te
bestuderen van dit medicijn op bloeddruk regulatie. Vanuit diermodellen is er
een relatie bekend tussen T cel infiltratie en hypertensie, met daaardoor een
verlagend effect van MMF therapie op de bloeddruk [33-36]. Monotherapie met
Advagraf biedt patiënten een (theoretisch) patiënt-vriendelijker regime: MMF
leidt frequent tot maag-darm klachten [37-39] en monotherapie Advagraf is een
éénmaals immuunsuppressief regime. De complement-bindende Luminex assay is een
veelbelovende test om afstotings episodes te voorspellen [40-42]. Daarom zal de
aanwezigheid van donor-specifieke antistoffen gedetecteerd met Luminex
geanalyseerd worden bij alle deelnemende patiënten.



Referenties:
1. Streitz, M., et al., Standardization of whole blood immune phenotype
monitoring for clinical trials: panels and methods from the ONE study.
Transplant Res, 2013. 2(1): p. 17.
2. Ichimaru, N. and S. Takahara, Japan's experience with living-donor kidney
transplantation across ABO barriers. Nat Clin Pract Nephrol, 2008. 4(12): p.
682-92.
3. Morales, J.M., et al., Risk factors for graft loss and mortality after renal
transplantation according to recipient age: a prospective multicentre study.
Nephrol Dial Transplant, 2012. 27 Suppl 4: p. iv39-46.
4. Piselli, P., et al., De novo malignancies after organ transplantation: focus
on viral infections. Curr Mol Med, 2013. 13(7): p. 1217-27.
5. Gutierrez-Dalmau, A. and J.M. Campistol, Immunosuppressive therapy and
malignancy in organ transplant recipients: a systematic review. Drugs, 2007.
67(8): p. 1167-98.
6. Sherston, S.N., et al., Predictors of Cancer Risk in the Long-Term
Solid-Organ Transplant Recipient. Transplantation, 2013.
7. Ak, O., et al., Infections in renal transplant patients: risk factors and
infectious agents. Transplant Proc, 2013. 45(3): p. 944-8.
8. Sanders-Pinheiro, H., et al., Excessive immunosuppression in kidney
transplant patients: prevalence and outcomes. Transplant Proc, 2012. 44(8): p.
2381-3.
9. Betjes, M.G., et al., Terminally differentiated CD8+ Temra cells are
associated with the risk for acute kidney allograft rejection. Transplantation,
2012. 94(1): p. 63-9.
10. Sheldon, S. and K. Poulton, HLA typing and its influence on organ
transplantation. Methods Mol Biol, 2006. 333: p. 157-74.
11. Dunn, T.B., et al., Revisiting traditional risk factors for rejection and
graft loss after kidney transplantation. Am J Transplant, 2011. 11(10): p.
2132-43.
12. Laging, M., et al., Transplantation Results of Completely HLA-Mismatched
Living and Completely HLA-Matched Deceased-Donor Kidneys Are Comparable.
Transplantation, 2013.
13. Sanchez-Zapardiel, E., et al., Harmful effect of preformed anti-MICA
antibodies on renal allograft evolution in early posttransplantation period.
Transplantation, 2013. 96(1): p. 70-8.
14. A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal
transplantation. N Engl J Med, 1983. 309(14): p. 809-15.
15. Cyclosporin in cadaveric renal transplantation: one-year follow-up of a
multicentre trial. Lancet, 1983. 2(8357): p. 986-9.
16. Budde, K., et al., Conversion from cyclosporine to everolimus at 4.5 months
posttransplant: 3-year results from the randomized ZEUS study. Am J Transplant,
2012. 12(6): p. 1528-40.
17. Schena, F.P., et al., Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus
maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety
results from the CONVERT trial. Transplantation, 2009. 87(2): p. 233-42.
18. Ekberg, H., et al., Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal
transplantation. N Engl J Med, 2007. 357(25): p. 2562-75.
19. Albano, L., et al., OSAKA trial: a randomized, controlled trial comparing
tacrolimus QD and BD in kidney transplantation. Transplantation, 2013. 96(10):
p. 897-903.
20. Tsuchiya, T., et al., Comparison of pharmacokinetics and pathology for
low-dose tacrolimus once-daily and twice-daily in living kidney
transplantation: prospective trial in once-daily versus twice-daily tacrolimus.
Transplantation, 2013. 96(2): p. 198-204.
21. Kuypers, D.R., et al., Improved adherence to tacrolimus once-daily
formulation in renal recipients: a randomized controlled trial using electronic
monitoring. Transplantation, 2013. 95(2): p. 333-40.
22. Shapiro, R., et al., Kidney transplantation under a tolerogenic regimen of
recipient pretreatment and low-dose postoperative immunosuppression with
subsequent weaning. Ann Surg, 2003. 238(4): p. 520-5; discussion 525-7.
23. Shapiro, R., et al., Alemtuzumab preconditioning with tacrolimus
monotherapy-the impact of serial monitoring for donor-specific antibody.
Transplantation, 2008. 85(8): p. 1125-32.
24. Tan, H.P., et al., Two hundred living donor kidney transplantations under
alemtuzumab induction and tacrolimus monotherapy: 3-year follow-up. Am J
Transplant, 2009. 9(2): p. 355-66.
25. Chan, K., et al., Kidney transplantation with minimized maintenance:
alemtuzumab induction with tacrolimus monotherapy--an open label, randomized
trial. Transplantation, 2011. 92(7): p. 774-80.
26. Bosmuller, C., et al., Tacrolimus monotherapy following alemtuzumab
induction in combined kidney-pancreas transplantation: results of a prospective
randomized trial. Ann Transplant, 2012. 17(4): p. 45-51.
27. Welberry Smith, M.P., et al., Alemtuzumab induction in renal
transplantation permits safe steroid avoidance with tacrolimus monotherapy: a
randomized controlled trial. Transplantation, 2013. 96(12): p. 1082-8.
28. Vacher-Coponat, H., et al., A randomized trial with steroids and
antithymocyte globulins comparing cyclosporine/azathioprine versus
tacrolimus/mycophenolate mofetil (CATM2) in renal transplantation.
Transplantation, 2012. 93(4): p. 437-43.
29. Fangmann, J., et al., Impact of daclizumab, low-dose cyclosporine,
mycophenolate mofetil and steroids on renal function after kidney
transplantation. Nephrol Dial Transplant, 2010. 25(1): p. 283-92.
30. Cowan, M., et al., Impact of Immunosuppression on Recall Immune Responses
to Influenza Vaccination in Stable Renal Transplant Recipients.
Transplantation, 2013.
31. Struijk, G.H., et al., Maintenance immunosuppressive therapy with
everolimus preserves humoral immune responses. Kidney Int, 2010. 78(9): p.
934-40.
32. Litjens, N.H., et al., Activation-induced CD137 is a fast assay for
identification and multi-parameter flow cytometric analysis of alloreactive T
cells. Clin Exp Immunol, 2013. 174(1): p. 179-91.
33. Tinsley, J.H., et al., Immunosuppression improves blood pressure and
endothelial function in a rat model of pregnancy-induced hypertension. Am J
Hypertens, 2009. 22(10): p. 1107-14.
34. De Miguel, C., H. Lund, and D.L. Mattson, High dietary protein exacerbates
hypertension and renal damage in Dahl SS rats by increasing infiltrating immune
cells in the kidney. Hypertension, 2011. 57(2): p. 269-74.
35. Boesen, E.I., et al., Immunosuppression with mycophenolate mofetil
attenuates the development of hypertension and albuminuria in
deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol Physiol,
2010. 37(10): p. 1016-22.
36. Tipton, A.J., B. Baban, and J.C. Sullivan, Female spontaneously
hypertensive rats have greater renal anti-inflammatory T lymphocyte
infiltration than males. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2012. 303(4):
p. R359-67.
37. Ortega, F., et al., Gastrointestinal quality of life improvement of renal
transplant recipients converted from mycophenolate mofetil to enteric-coated
mycophenolate sodium drugs or agents: mycophenolate mofetil and enteric-coated
mycophenolate sodium. Transplantation, 2011. 92(4): p. 426-32.
38. Behrend, M., Adverse gastrointestinal effects of mycophenolate mofetil:
aetiology, incidence and management. Drug Saf, 2001. 24(9): p. 645-63.
39. Helderman, J.H. and S. Goral, Gastrointestinal complications of transplant
immunosuppression. J Am Soc Nephrol, 2002. 13(1): p. 277-87.
40. Smith, J.D., et al., C4d fixing, luminex binding antibodies - a new tool
for prediction of graft failure after heart transplantation. Am J Transplant,
2007. 7(12): p. 2809-15.
41. Honger, G., et al., C4d-fixing capability of low-level donor-specific HLA
antibodies is not predictive for early antibody-mediated rejection.
Transplantation, 2010. 89(12): p. 1471-5.
42. Lawrence, C., et al., Preformed complement-activating low-level
donor-specific antibody predicts early antibody-mediated rejection in renal
allografts. Transplantation, 2013. 95(2): p. 341-6.

Het primaire doel van de uiteindelijke non-inferioriteits studie is het
vergelijken van het BPAR percentage 15 maanden na niertransplantatie met TAC
monotherapie vergeleken met standaard therapie MMF en TAC. Alvorens wordt dus
eerst een pilot verricht: de haalbaarheids doelen van de pilot studie zijn:
1. Methodologie: wat is het BPAR percentage in de controle groep met standaard
behandeling?
2. Recrutering: hoeveel patiënten kunnen jaarlijks geincludeerd worden, wat is
het toestemmings percentage?
3. Wetenschappelijke ratio: het inschatten van het behandeligseffect van
TACmono op infecties en maligniteit door middel van surrogaat eindpunten is het
primaire doel, namelijk:
I. cytokine-producerende alloreactieve CD137+ T-cellen
II. infectieuze episodes
III. vaccinatie responsen

De secundaire doelen van de studie zijn:
1. bepalen van het BPAR percentage 15 maanden na niertransplantatie.
2. bepalen van het ontsaan van complement-bindende donor specifieke
antistoffen, aangetoond met Luminex assay.
3. transplantaat functie (eGFR met CKD-EPI formule en proteinuire uitgedrukt
als urine proteine/creatinine ratio).
4. bepalen van donor-reactieve T-cellen met CD137 kleuring.
5. bepalen samenstelling leucocyten subsets
6. bloeddruk en aantal antihypertensieve medicijnen na het staken van MMF,
vergelekn met standaard MMF en TAC.
7. gastrointestinale symptomen en kwaliteit van leven parameters.

Criteria voor succes van pilot studie:
1. Een minimum van 100 patiënten geeft toestemming voor deelname.
2. 70% van de geschikt bevonden kandidaten geeft toestemming.
3. De immunologische uitkomsten geven ondersteuning voor het nut van TACmono
vergeleken met standaard duale therapie met TAC en MMF.

Dit is een gerandomiseerde, investigator-driven, open-label, single centre
pilot studie. Deze pilot wordt uitgevoerd om de haalbaarheid van een grotere
non-inferioriteits studie te onderzoeken. The follow-up zal 15 maanden zijn
voor zowel de primaire als secundaire uitkomstmaten. In de eerste week na
niertransplantatie worden patiënten gevraagd deel te nemen aan het onderzoek.
Op dag 7 wordt de tacrolimus tweemaal daagse formulering Prograft® omgezet naar
het langwerkende preparaat Advagraf® met eenmaal daagse dosering.
Zes maanden na niertransplantatie worden deelnemers gerandomiseerd naar ofwel
doorgaan met staandaard duale therapuie met TAC en MMF, of wordt de MMF
gehalveerd en op 9 maanden gestaakt waarna TACmono gecontinueerd wordt. Streef
TAC dalspiegels zijn 6-8 ng/ml in beide groepen.
Beide groepen hebben dezelfde standaard behandeling gehad tot zes maanden:
- inductie therapie met basiliximab (IL-2 receptor blocker) 20 mg dag 0 en 4
- prednison
o dag 0, 1 en 2: 50 mg tweemaal daags intraveneus
o dag 3-14: 20 mg eenmaal daags
o dag 15-28: 15 mg eenmaal daags
o maand 2: 10 mg eenmaal daags
o maand 3: 7.5 mg eenmaal daags
o maand 4-5: afbouwen van 5 mg eenmaal daags to staken op maand 5.
- streef tacrolimus dalspiegels:
o dag 0-14: 10-15 microg/l
o dag 15-28: 8-12 microg/l
o week 5-12: 6-10 microg/l
o vanaf maand 4: 6-8 microg/l
- MMF: streef dalspiegels 1.5-3 mg/l, zoals naar lokaal protocol/ gebruik (niet
meer dan tweemaal daags 1000 mg).
Deelnemers worden gevaccineerd tegen pneumococcen en tetanus rond maand 12.
Drie weken na vaccinatie wordt er extra bloed afgenomen om IgG titers na
vaccinatie te vergelijken met uitgangswaarde direct voor vaccinatie. Influenza
vaccinatie wordt afhankelijk van het seizoen aangeboden 12-15 maanden na
transplantatie. Tijdens reguliere polibezoeken, wordt extra bloed afgenomen om
ex vivo immuunresponsen te meten. Bloeddruk wordt volgens vigerend locaal
protocol gemeten et 'Datascope'metingen. Op 6, 12 en 15 maanden wordt aan
deelnemers gevraagd vragenlijsten in te vullen over gastrointestinale symptomen
en kwaliteit van leven.
Om de ex vivo immuunreactiviteit te meten tegen donor cellen, worden donor
cellen of verkregen uit de milt na postmortale donatie of van bloedafnames bij
de donor bij leven. Aan donoren wordt toestemming gevraagd (zie donor PIF) om
bloed af te staan (totale maximum 105 ml) tijdens opname voor nierdonatie of
tijdesn poliklinische controle.

De interventie bij deelnemers aan de studie volgt na randomisatie 6 maanden na niertransplantatie en bestaat uit het halveren en op 9 maanden staken van de MMF en doorgaan met TACmono. De controle groep blijft op het standaard regime TAC/ MMF.

Het risico van de bloedafnames is klein: er wordt extra bloed afgenomen op
tijdspunten waarbij er toch al bloed wordt afgenomen, behalve voor de bepaling
van de respons op vaccinatie, waarvoor patiënten extra moeten komen. Het risico
van deze zogenaamde venapuncties is een blauwe plek en mogelijk locale pijn.
Vaccinaties kunnen de eerste dag(en) locale klachten geven: pijn, roodheid en
zwelling. Koorts, vermoeidheid en hoofdpijn worden ook vermeld in de eerste
week na transplantatie. Een voorgeschiedenis met een ernstige allergische
reactie of het zogenaamde Guillain-Barré syndroom binnen 6 weken na vaccinatie
zijn contra-indicaties voor vaccinatie. Een voordeel van deelname aan deze
studie is de directe beschikbaarheid van nationaal en internationaal aanbevolen
vaccinaties.
Behandeling met TACmono heeft een theoretisch hoger risico op BPAR. Daarom is
ervoor gekozen om op 9 maanden de MMF te staken, een periode waarop het BPAR
risico fors is afgenomen. Zowel de onderzoekers als de DSMB zullen nauwgezet
het BPAR percentage in met name de TACmono groep monitoren.Een theoretisch
voordeel van TACmono zijn minder infecties en bepaalde vormen van kanker.
In de interventie groep deelnemers hebben een 'patiënt-vriendelijk' regime met
eenmaal daags een immuunsuppressieve tablet, leidend tot meer therapietrouw.