Fase 2 studie met de combinatie van Vemurafenib met Cobimetinib in BRAF V600 gemuteerde melanoom patiënten om het LDH te normaliseren en de immunotherapie met Nivolumab en Ipilimumab te optimaliseren (COWBOY)

De combinatie van ipilimumab en nivolumab induceert een relatief hoge en
veelbelovende diepte van respons in laat stadium melanoom. Echter, ook al het
duurt enige tijd voordat een respons optreedt, er is toch een significant
aantal patiënten die geen baat hebben bij behandeling. In tegenstelling tot
immunotherapie, kan targeted therapie (BRAF en MEK remmers ) een snellere en
betere respons bewerkstelligen die vaak van kortere duur is, zelfs in combinatie

Patiënten met verhoogde serum LDH reageren minder snel op immunotherapie in
vergelijking met patiënten met normale LDH niveaus. Dit betekent niet dat
dergelijke patiënten helemaal niet profiteren van immunotherapie.
Dit roept de vraag of de respons op immunotherapie verbeterd kan worden door
upfront vermindering van tumorlast en normalisatie van LDH. Wij postuleren dat
inductietherapie met een combinatie van BRAF + MEK remmer, en de daaropvolgende
LDH normalisatie, de respons kan verbeteren tot waardes gezien in LDH normale
patiënten.

Om deze vraag te beantwoorden hebben we een gerandomiseerde fase 2 trial
opgezet om de respons op ipilimumab + nivolumab versus ipilimumab + nivolumab
na 6 weken vemurafenib + cobimetinib inductie bij patiënten met verhoogde serum
LDH te vergelijken.

Primair doel:
- Vergelijk de doeltreffendheid van inductiebehandeling vemurafenib +
cobimetinib gevolgd door behandeling met ipilimumab + nivolumab (Arm A) versus
upfront behandeling met ipilimumab + nivolumab (Arm B)

Secundair doel:
- Beschrijf de duur en overall overleving na behandeling met vemurafenib +
cobimetinib gevolgd door behandeling met ipilimumab + nivolumab (Arm A) in
vergelijking met behandeling met ipilimumab + nivolumab (Arm B)
- Beschrijf de mate en aard van toxiciteit gezien in beide studie armen
- Beschrijf de mate van duur van respons bij respons-gestuurde behandeling met
vlakke dosis onderhoudsdosering nivolumab (240 mg, q2w)
- Bepalen van de immuun-activerende capaciteit van inductietherapie met
vemurafenib + cobimetinib gevolgd door behandeling met de combinatie ipilumumab
+ nivolumab
- Evalueer de veranderingen in systemische immuuncompetentie

Dit is een tweearmige fase 2 studie waarvoor 200 patiënten met BRAFV600E/K
mutatie-positief, laat stadium melanoma met een verhoogde baseline LDH waarde
(> ULN, <5xULN) 1:1 worden gerandomiseerd (gestratificeerd volgens LDH) om te
worden behandeld met óf vemurafenib + cobimetinib gevolgd door ipilimumab +
nivolumab (Arm A) óf de standaard eerstelijns behandeling ipilimumab +
nivolumab (Arm B). Vervolgens zullen patienten in beide armen op een
respons-gestuurde manier worden behandeld met de vlakke onderhoudsdosis
nivolumab (240mg, q2w).

Patiënten zullen 1:1 worden gerandomiseerd voor behandeling met ofwel het schema van 6 weken vemurafenib 960 mg bid 28 dagen + cobimetinib 60 mg QD 21-dag, 7 dagen off (21/7), direct gevolgd door 4 kuren ipilimumab 3 mg/kg q3wk ,+ nivolumab 1 mg/kg q3wk (Arm A) of de eerstelijns standaard behandeling 4 kuren ipilimumab 3 mg/kg q3wk + nivolumab 1 mg/kg q3wk (Arm B). Vervolgens zullen patiënten in beide armen op een respons-gestuurde wijze de nivolumab onderhoudsdosering (240 mg, q2w) ontvangen gebaseerd op de respons in week 18

De combinatietherapie ipilimumab + nivolumab en de combinatietherapie
vemurafenib + cobimetinib zijn beide getest als veilig en effectieve
behandelopties bij de behandeling van melanoompatienten, en zijn goedgekeurde
behandeling voor het laat stadium melanoom
De gecombineerde toediening van ipilimumab + nivolumab heeft een hogere
anti-melanoom activiteit dan monotherapie met ofwel nivolumab of ipilimumab,
maar is ook geassocieerd met een verhoogde toxiciteit. Een belasting voor
patiënten die niet verschilt van de huidige standaard combinatiebehandeling.
Een extra belasting zou echter in theorie kunnen ontstaan indien de
voorbehandeling met vemurafenib + cobimetinib de toxiciteit van latere
ipilimumab + nivolumab verhoogt. Momenteel is hier geen indicatie voor,
aangezien wij al een pilotstudie met inductiebehandeling vemurafenib gevolgd
door ipilimumab zonder verhoogde toxiciteit hebben uitgevoerd.

Een andere extra belasting voor patiënten die deelnamen aan dit onderzoek
(vergeleken met combinatietherapie met BRADi + MEKi of ipilimumab + nivolumab
buiten het onderzoek) zijn de optionele extra tumor biopsieën die alleen uit
toegankelijke laesies (lymfklier of subcutane laesies worden aanbevolen) worden
genomen, en nog meer bloedafname.