De invloed van Perampanel op Corticale Exciteerbaarheid bij Mensen met Epilepsie: Beoordeling met Transcraniële Magnetische Stimulatie

Een biomarker voor het voorspellen van de effectiviteit van anti-epileptica
(AE) medicatie op de lange termijn aanvalscontrole, kan het proces van het
vinden van de juiste AE medicatie voor de individuele patiënt versnellen en
verbeteren. Bij mensen met epilepsie is bij corticale prikkelbaarheids
metingen met TMS-EMG de prikkelbaarheid van de hersenen verhoogd ten opzichte
van gezonde controles. Een prospectieve studie in patiënten met epilepsie heeft
laten zien dat de respons op transcraniele magnetische stimulatie (TMS) na het
starten met een nieuwe anti-epilepticum een schatting kan geven van de
effectiviteit van die medicatie. Perampanel is een relatief nieuw
anti-epileticum gepatenteerd voor gebruik bij mensen met refractaire
lokalisatie-gebonden epilepsie, met of zonder secundaire generalisatie en werkt
door middel van het indirect blokkeren van de AMPA-receptor gemedieerde
synaptische transmissie. Met deze studie willen we het effect van perampanel op
corticale prikkelbaarheid onderzoeken en daarnaast kijken of een meting vroeg
in het titratieproces van perampanel informatie kan geven over de lange-termijn
effectiviteit van de medicatie. Met deze informatie kan sneller besloten worden
of aanpassing van de gegeven medicatie of dosering moet worden aangepast voor
het beoogde behandeleffect.

Hoofddoel:

Het effect van perampanel op corticale prikkelbaarheid te onderzoeken in mensen
met refractaire lokalisatie-gebonden epilepsie.

Secundaire Doelen:

Onderzoeken van de voorspellende waarde van TMS-EMG/EEG
exciteerbaarheidsmetingen op lange termijn aanvalscontrole na het starten van
behandeling met perampanel.

Het doel van de studie is een multi-center, binnenpersoonsvariatie
gecontroleerde longitudinale studie waarin het effect van perampanel op de
corticale prikkelbaarheid wordt onderzocht door middel van TMS-EMG/EEG. Om het
effect van perampanel op corticale prikkelbaarheid te onderzoeken worden
patiënten met refractaire lokalisatie-gebonden epilepsie geïncludeerd. De dosis
van andere anti-epileptica wordt voor minimaal 6 weken constant gehouden
voordat de basismeting (T0) wordt uitgevoerd en tijdens de rest van het
onderzoek. Daarnaast wordt er aan deelnemers gevraagd om te beginnen met het
bijhouden van een aanvalsdagboek vooraf aan de basismeting en tijdens de
studie. Indien deze data retrospectief betrouwbaar op te vragen is, kan er
direct worden begonnen met de T0 meting. Bij lage aanvalsfrequentie (minder dan
1 per maand) kan dit anamnestisch worden uitgevraagd waarna direct met een
meting kan worden door gegaan. Na de TMS-EMG/EEG meting zal er begonnen worden
met de op-titratie van perampanel volgens de richtlijnen van het farmaceutisch
kompas onder toezicht van de behandeld neuroloog. De richtlijn hiervoor is
optitratie in stappen van 2mg per 2 weken tot een dosis van 8-12 mg dagelijks,
maar hiervan kan afgeweken worden indien nodig. Fase 2 studies hebben laten
zien dat een dosis van 8-12 mg perampanel dagelijks veilig, effectief en
acceptabel getolereerd wordt. TMS-EMG/EEG metingen vinden plaats voordat er
gestart wordt met perampanel (T0), bij een dosis van 4mg (T1) en na het
bereiken van de maximum effectieve maar tolereerbare dosis (T2). De deelnemers
worden na de T2 metingen nog 3 maanden gevolgd (follow-up) om de
aanvalsfrequentie bij te houden.

TMS is non-invasief en er is maar weinig bewijs dat TMS epileptische aanvallen
zou uitlokken door single of paired pulse protocollen, zeker ten opzichte van
repetitieve TMS protocollen. De TMS uitgelokte aanvallen zijn veelal bij mensen
met epilepsie met onderliggende hersenpathologie of patiënten die psychoactieve
medicatie nemen. In mensen met epilepsie varieert de kans op het uitlokken van
aanvallen met TMS van 0 tot 3.6%. De groep die het meest risico loopt (3.6%)
zijn patiënten met temporaalkwab epilepsie die zich in het pad voor
pre-chirurgische evaluatie bevinden. De situatie is voor die groep echter
anders dan normaliter het geval, gezien het feit dat in het pre-chirurgische
pad het juist het doel is om aanvallen bij patiënten uit te lokken. Daarom
verwachten wij in onze populatie bij aanzienlijk minder dan 3.6% van de
deelnemers TMS-gerelateerde aanvallen te veroorzaken.

Met deze studie willen we het effect van perampanel op corticale
prikkelbaarheid onderzoeken. Een verandering in intracortical inhibition op het
250 ms interval tijdens een meting vroeg in het titratie-proces kan potentieel
gebruikt worden om lange-termijn aanvalscontrole van het medicament te
voorspellen. Hierdoor wordt het proces van het vinden van de juiste medicatie
versnelt en worden de patienten aan zo min mogelijk niet-effectieve medicatie
en de bij-effecten van deze medicatie blootgesteld.