ONDERZOEK NAAR ORALE IMMUNOTHERAPIE MET AR101 BIJ PINDA-ALLERGIE VOOR DESENSIBILISATIE BIJ KINDEREN EN VOLWASSENEN (HET PALISADE-ONDERZOEK)

Pinda allergie is een veelvoorkomende en serieuze aandoening die vaak kinderen
treft en die geassocieerd is met ernstige reacties, inclusief levensbedreigende
anafylaxie. Ondanks de pogingen om pinda's strict te vermijden, blijft een
accidentele aanraking een groot probleem in pinda allergie, omdat de
allergische reacties getriggerd kunnen worden na inname van slechts enkele
miligrammen pinda eiwit. Accidentele aanrakingen kunnen resulteren vanuit fout
gelabelde commerciele voedselproducten en onoplettendheid of fout positief
vertrouwen van voedingsetiketten. Orale immunotherapie voor pinda allergie is
wereldwijd bestudeerd in afgelopen jaren en heeft bemoedigende veiligheid- en
werkzaamheidresultaten aangetoond in eerdere klinische studies. In praktische
termen, zou deze staat van desensitilisatie voldoende moeten zijn om een
patient met pinda allergie te beschermen tegen een accidentele aanraking met
pinda's terwijl de patient zich probeert te houden aan een pinda vermijdend
dieet.

De primaire doelstelling is het aantonen van de werkzaamheid van AR101, een
pinda-allergeenformulering van farmaceutische kwaliteit, via afname in
klinische reactiviteit tegen beperkte hoeveelheden pinda-allergeen bij kinderen
met een pinda-allergie (in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar).
De secundaire doelstellingen zijn:
* Het aantonen van de veiligheid van AR101 zoals gemeten via de incidentie van
ongewenste voorvallen, inclusief ernstige ongewenste voorvallen bij kinderen
(in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar).
* Het evalueren van de immunologische effecten van OIT tegen pinda-allergie bij
kinderen (in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar).

Het betreft een internationaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van AR101 bij
een gekarakteriseerd desensibilisatieregime voor OIT bij personen met een
pinda-allergie. Het onderzoek zal bestaan uit een screeningsfase die bestaat
uit een dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatie (DBPGVP) bij
screening, en een dubbelblinde behandelingsfase met OIT die bestaat uit een
initiële escalatieperiode, een dosisverhogingsperiode en een onderhoudsperiode,
gevolgd door een afsluitende DBPGVP.
Na afloop van ARC003 is een open-label opvolgingsonderzoek naar de veiligheid
(ARC004) gepland.
Alle geschikte proefpersonen zullen oplopende doses AR101 of placebo krijgen.
Geschikte proefpersonen die de beoogde dosis van 300 mg/d bereiken en die dosis
gedurende ongeveer 24 weken handhaven zullen een afsluitende DBPGVP ondergaan.
Proefpersonen die geen 300 mg/d bereiken, zullen bij de primaire analyse worden
beschouwd als escalatiefaler en non-responder.
Er zal een DBPGVP worden uitgevoerd voor de proefpersonen die de beoogde dosis
van 300 mg/d bereiken en die dosis gedurende de gehele onderhoudsperiode (~24
weken) blijven krijgen. Elke proefpersoon zal worden gedeblindeerd als hij/zij
de DBPGVP aan het einde van de ~24-weken durende onderhoudsperiode afmaakt ,
mits goedkeuring van de regelgevende instanties en de IRB/EC voor ARC004 is
verkregen, IP voor ARC004 beschikbaar is en alle belangrijke gegevenskwesties
voor de proefpersoon zijn opgelost. Als dit niet het geval is, gaan de
proefpersonen door met geblindeerde behandeling totdat aan deze voorwaarden
wordt voldaan. De proefpersoon dient elke 30 dagen door te gaan met zijn of
haar onderhoudsbezoeken (afgelegd als ongeplande bezoeken) en alle
protocolprocedures bij elk bezoek af te maken totdat het onderzoek is afgemaakt
en hij/zij doorgaat naar ARC004.
Alle met placebo behandelde proefpersonen die ARC003 afmaken komen in
aanmerking voor een vervolg in protocol ARC004. Proefpersonen die in ARC003 een
placebo kregen, zullen in ARC004 een escalatieschema volgen dat identiek is aan
dat voor proefpersonen die in protocol ARC003 werkzaam onderzoeksmiddel kregen.
Alle proefpersonen die in ARC003 werkzame behandeling krijgen en die de DBPGVP
bij het provocatiedosisniveau van 300 mg pinda-eiwit (443 mg cumulatief)
doorkomen, komen in aanmerking om door te gaan naar ARC004. Degenen die de
DBPGVP bij het provocatiedosisniveau van 300 mg (443 mg cumulatief) niet
doorkomen, zullen bij de primaire analyse worden beschouwd als eindpuntfaler en
non-responder. Zij zullen uit veiligheidsoverwegingen niet in aanmerking komen
voor een vervolg in protocol ARC004. De proefpersonen die de DBPGVP bij het
provocatiedosisniveau van 300 mg (443 mg cumulatief) doorkomen, maar bij het
provocatiedosisniveau van 600 mg (1043 mg cumulatief) of 1000 mg (2043 mg
cumulatief) falen, zullen bij de primaire analyse voor respectievelijk
Noord-Amerika of Europa ook worden beschouwd als eindpuntfaler en
non-responder; zij zullen echter in aanmerking komen voor een vervolg in
protocol ARC004 omdat het verdragen van een dosis pinda-eiwit van 300 mg (443
mg cumulatief) wordt beschouwd als een klinisch relevant desensibilisatieniveau
in het geval van onbedoelde blootstelling.
Er zal een Data Safety Monitoring Committee (DSMC) worden ingesteld om het
onderzoek op veiligheid te controleren.

AR101 of placebo. Doses die zijn gekarakteriseerd en genormaliseerd voor verhoudingen tussen totaal eiwit en specifiek pinda-allergeen zullen oplopen volgens het hieronder beschreven doseringsregime. Onderzoeksproduct zal worden verstrekt in uit elkaar te trekken capsules die zodanig zijn geformuleerd dat ze 0,5, 1, 10, 20 en 100 mg pinda-eiwit bevatten. Er zullen overeenkomstige placebocapsules die identiek zijn aan de werkzame capsules worden gebruikt om de dubbelblinde omstandigheden te handhaven. Voor de onderhoudsperiode zal 300 mg pinda-eiwit worden geformuleerd in folie-laminaatsachets. Er zullen overeenkomende placebosachets worden gebruikt om de dubbele blindering te handhaven. Onderzoeksproducten zullen rechtstreeks naar de onderzoekslocatie of de apotheek van de onderzoekslocatie worden verzonden, afhankelijk van de instellingsvoorschriften van de onderzoekslocatie. Hierin getraind personeel van de onderzoekslocatie zal het onderzoeksproduct aan de proefpersoon of de ouder of voogd van de proefpersoon verstrekken op een wijze die past bij het toegewezen dosisniveau. Onderzoeksproduct zal op dubbelblinde wijze worden verstrekt op basis van het randomisatienummer van de proefpersoon, m.b.v. een interactief >voice/web response>-systeem.

Orale voedsel uitdagingen worden verwacht een allergische reactie uit te lokken
in individuen die een voedselallergie hebben. Allergische reacties kunnen
ernstig zijn, inclusief levensbedreigende allergische reacties; hoewel, het
risico op een allergische reactie wordt verminderd door de uitdaging met een
heel kleine hoeveelheid van het eten, die geleidelijk in dosis toeneemt, en het
stoppen van de uitdaging bij het eerste teken van een significante reactie.
Er kan een risico zijn dat een patient gedurende zijn deelname de waakzaamheid
laat verslappen tegen accidentele pinda inname omdat zij denken beschermd te
zijn. Dit fenomeen is gerapporteerd in eerdere studies. Patienten in de studie
en hun deelnemende familie zullen gewaarschuwd worden dat ze waakzaam blijven
tegen accidentele inname van pinda's of pinda bevattend eten.