Diepe hersenstimulatie bij patiënten met chronische, therapieresistente anorexia nervosa: een pilotstudie

De afdeling psychiatrie van het AMC is voornemens een pilotstudie te starten
naar de effecitiviteit en veiligheid van diepe hersenstimulatie (DBS) bij
patiënten met chronische, therapieresistente anorexia nervosa.
Anorexia nervosa is een ernstige psychiatrische aandoening en vormt een
aanzienlijk gezondheidsprobleem. in 20% van de gevallen ontstaat er een
chronisch beloop (Steinhausen e.a. 2002). Anorexia nervosa heeft een
mortaliteitsratio van 5,6% per decade (Sullivan 1995). Hiermee heeft anorexia
nervosa de hoogste mortaiteit van alle psychiatrische stoornissen (Attia 2010).
Tot op heden is er geen evidence-based behandeling voor anorexia nervosa (Agras
e.a. 2008; Morris e.a. 2007; Guarda 2007).

Er zijn veel overeenkomsten m.b.t. de symptomatologie tussen anorexia nervosa
en de obsessieve compulsieve stoornis. Er is een hoge mate van comorbiditeit
tussen eetstoornissen en angststoornissen (Kaye e.a. 2006; Godart e.a. 2003;
Speranza e.a. 2001), hetgeen een gemeensschappelijke etiologie suggereert. Er
zijn meerdere studies die aantonen dat het mesolimbische beloningssysteem
betrokken is in de pathofysiologie van anorexia nervosa.

Verondersteld wordt dat er bij anorexia nervosa sprake is van een dysregulatie
van het beloningssysteem, waarbij er sprake is van 1) hyperactiviteit van de
cognitieve netwerken in het zogenaamde dorsale neurocircuit betrokken bij
doelgerichte acties terwijl het vermogen van de ventrale paden om meer
automatische gemotiveerde responses te genereren verminderd is, of 2) het de
limbische-striatale informatieverwerking in het ventrale circuit wordt te sterk
geremd door de dorsolaterale prefrontale cortex en de parietale cortex.

Vanwege de vele overeenkomsten tussen obsessieve complusieve stoornissen en
anorexia nervosa, zowel met betrekking tot de symptomatologie als de betrokken
hersensystemen, is het voorstelbaar dat het hoge terugvalgehalte en het
significante falen van de beschikbare behandelingen voor anorexia nervosa
tenminste gedeeltelijk toe te schrijven zijn aan een gedysreguleerd
beloningssysteem.

Verondersteld wordt dat het beloningssysteem betrokken is bij verscheidene
psychiatrische stoornissen, onder andere de obsessief compulsieve stoornis en
verslaving. Diepe hersenstimulatie (Deep Brain Stimulation, DBS) is een
innovatieve en veelbelovende (en veilige) benadering voor de behandeling van
patienten met therapieresistente, met het beloningssysteem geassocieerde
psychiatrische stoornissen (Bewernick e.a. 2010, Denys 2009, Schlaepfer e.a.
2008; Okun e.a. 2007, Greenberg e.a. 2006; Sturm e.a. 2003).

Het moduleren van het beloningssyteem in de hersenen in een poging het
gedysreguleerde beloningssysteem weer te reguleren met behulp van diepe
hersenstimulatie in de anterieure arm van de capsula interna (theoretiserend
dat dit een positief effect heeft op de defecten in het beloningssysteem bij
anorexia nervosa en tevens een positief effect heeft op de overactiviteit van
de corticale mechanismen van het beloningssysteem) kan significante
eenaanhoudende verbetering geven van de symptomen van anorexia nervosa en de
hiermee geassocieerde comorbiditeiten en complicaties.

Wij willen DBS introduceren voor patiënten met anorexia nervosa op grond van a)
onze klinische ervaring met DBS als een veilige en effectieve behandelmethode
voor therapieresistente, met het beloningssysteem geassocieerde, psychiatrische
aandoeningen, b) de literatuur over het belang van het beloningscircuit in de
hersenen in de pathofysiologie van anorexia nervosa, en 3) de bestaande kennis
van en ervaring met dierenmodellen van anorexia nervosa en humaan
imagingonderzoek.

De doelen van dit onderzoeksproject zijn:

1) Het vaststellen van de potientiële effectiviteit, de toepasbaarheid en de
veiligheid van DBS als 'last resort' behandeling bij patiënten met chronische,
therapie-resistente anorexia nervosa.

2) Het vaststellen van de associatie tussen de efficacy en de functionele
effecten van DBS met veranderingen in cerebrale perfusie in reactie op
specifieke taken bij functioneel MRI-onderzoek en met electrofysiologische
veranderingen vastgesteld met electro-encefalografie (EEG).

3) Het vaststellen van de veiligheid van DBS bij patiënten met chronische,
therapie-resistente AN door het vaststellen van veranderingen in het
neuropsychologisch functioneren.

Wij willen in eerste instantie 6 patienten includeren voor een pilotstudie van
18 maanden waarbij DBS in de ventrale arm van de capsula interna wordt
toegepast. De patiënten worden tevens gevraagd deel te nemen aan psychiatrisch,
eclectrofysiologisch, beeldvormend en neuropsychologisch onderzoek.

De volledige studie bestaat uit 4 achtereenvolgende fasen: 1) de
voorbereidingsfase; 2) de operatie-fase; 3) de optimaliseringsfase en 4) de
onderhoudsfase. Voor een uitgebreide beschrijving van de verschillende fasen
van de studie verwijs ik naar het studieprotocol en de engelstalige
beschrijving in dit formulier.

De interventie in deze studie is DBS (diepe hersenstimulatie) in de anterieure arm van de capsula interna. DBS is een omkeerbare, verstelbare en niet destructieve methode waarbij er chirurgisch elektroden worden geïmplanteerd in een van te voren vastgesteld gebied in de hersenen. Deze elektroden zijn verbonden met een stimulator. Het programmeren en verstellen van deze stimulator is niet invasief en wordt gedaan door een ervaren arts om te komen tot een maximale symptoomreductie met minimale bijwerkingen. Met eerdere onderzoeken naar DBS in hetzelfde hersengebied bij psychiatrische stoornissen is aangetoond dat deze locatie veilig gestimuleerd kan worden. Daarnaast heeft het AMC ruime ervaring met DBS in hetzelfde gebied in meer dan 40 patiënten met een obsessieve compulsieve stoornis en een depressieve stoornis die hetzelfde protocol hebben doorlopen.

De grootste belasting voor de proefpersonen is de interventie
(neurochirurgische ingreep). Gedurende de verschillende fasen van het onderzoek
varieert de belasting voor de proefpersoon tussen 30 uur in de een week durende
operatiefase, 30 uur in de 8 weken durende voorbereidingsfase en ongeveer 70
uur in de dubbelblinde fase. Behoudens het beeldvormende onderzoek zijn geen
van de overige onderzoeken erg lebastend. Geen enkel onderzoek is pijnlijk of
uitgesproken risicovol.

De potentiële risico's van DBS betreffen de risico's die samengaan met de
operatie, waaronder een klein risico op een hersenbloeding (1%) of infectie
(2%). Daarnaast kunnen patiënten tijdelijk last hebben van een vervelend gevoel
rondom de stimulator en de kabels die hieraan verbonden zijn. Ook kunnen
sommige patiënten tijdelijke neurologische symptomen vertonen (bijvoorbeeld
oogbewegingsstoornissen) die over het algemeen spontaan weer zullen verdwijnen
na afstelling van de stimulator.
Acute stemmingsveranderingen gedurende de eerste paar dagen na het aanzetten
van de stimulator worden beschreven, met name voorbijgaande somberheid, angst
en euforie (soms voldoend aan de criteria van hypomanie of manier). In het
overgrote deel van de gevallen zijn deze stemmingsveranderingen voorbijgaand,
en alle hypomane en manische verschijnselen verdwenen na het bijstellen van de
parameters van de DBS (de Koning e.a. 2011).
Patiënten met AN hebben een verhoogde morbiditeit en mortaliteit geassocieerd
met anesthetische complcaties. Daarom is een grondige anesthetische
preassessment noodzakelijk en zal ernaar gestreefd worden het lichaamsgewicht
en de algehele conditie voorafgaand aan de operatie zoveel mogelijk te
optimaliseren.
In het geval van (snelle) gewichtstoename bestaat het risico op het ontwikkelen
van een refeedingsyndroom. Opbouw van de voedselintake dienst daarom
geleidelijk en onder begeleidingv an een dietiste plaats te vinden. De
somatische conditie en de eventuele ontwikkeling van een refeedingsyndroom
nauwletterd in de gaten gehouden middels regelmatige lichamelijke en
laboratoriumonderzoeken. Indien nodig kunnen de patiënten opgenomen worden op
de Psychiatrische Medische Unit (PMU) in het AMC.
Het fMRI-onderzoek zal plaatsvinden volgens de vastgestelde richtlijnen voor
MRI bij DBS. Er zal een 1,5 Tesla MRI worden gemaakt in plaats van een 3 Tesla
MRI.