Het primaire doel is om een significante anti-tumor activiteit aan te tonen van kortdurende behandeling met vorinostat in patienten met resistente gemetastaseerde BRAF V 600 gemuteerde melanomen en secundaire doelen zijn om veiligheid,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire doel is om een significante anti-tumor activiteit van tenminste
30% aan te tonen van kortdurende behandeling met vorinostat voor en na
behandeling met BRAF/MEK-remmers van gemetastaseerde BRAF V600 gemuteerde
melanomen, die resistentie hebben ontwikkeld tegen BRAF-remmers of een
combinatie van BRAF- en MEK-remmers.
Secundaire uitkomstmaten
1. veiligheid van vorinostat in deze patientpopulatie
2. progressie vrije overleving van vorinostat behandeling
3. farmacokinetiek van vorinostat
4. farmacodynamiek van vorinostat, vooral fosforylerings mate van geselecteerde
MAPK-proteinen, zoals MEK en ERK en om levels van acetylering van histon 3 te
kwantificeren
5. genetische determinanten van respons en resistentie tegen vorinostat.
Achtergrond van het onderzoek
Acitiverende mutaties in het BRAF-gen zijn aanwezig in ongeveer 50% van de
melanomen.
Het klinische voordeel van behandeling van melanomen met BRAF-remmers of een
combinatie van BRAF- en MEK-remmers is gelimiteerd door ontwikkeling van
resistentie tegen deze behandeling in 6-8 maanden voor behandeling met BRAF-
remmers en 9-14 maanden voor behandeling met BRAF- en MEK-remmers. Deze
resistentie is vaak geassocieerd met secundaire mutaties in de MAPK pathway,
leidend tot reactivatie van de pathway. In preklinische onderzoeken is gezien
dat vorinostat (HDAC-remmer) deze mutaties kan laten verdwijnen en de tumoren
opnieuw gevoelig kan maken voor BRAF- en MEK-remmers. Daarom wordt in dit
onderzoek het anti-tumor effect onderzocht van kortdurende behandeling met
vorinostat voor en na behandeling met BRAF- en MEK-remmers.
Vorinostat is geregistreerd door de FDA voor cutane T-cel lymfomen bij
progressieve, persisterende of terugkerende ziekte na behandeling met 2 lijnen
systeemtherapie. Het is een histone deacetylase remmer die specifiek bindt aan
het katalytische deel van HDAC 1,2,3 en 6. Vorinostat zorgt voor accumulatie
van geacetyleerde histonen en dit leidt in vitro tot apoptose en cel cyclus
onderbreking. Het mechanisme achter het anti-neoplastische effect van
vorinostat is nog niet geheel opgehelderd.
De geregisteerde dosis is 400 mg 1 x per dag, bestaande uit 4 capsules van 100
mg. In deze studie zullen patienten continu behandeld worden met 360 mg
vorinostat 1 x per dag met nieuw ontworpen capsules van 90 mg per dag.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel is om een significante anti-tumor activiteit aan te tonen van
kortdurende behandeling met vorinostat in patienten met resistente
gemetastaseerde BRAF V 600 gemuteerde melanomen en secundaire doelen zijn om
veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van vorinostat te onderzoeken.
Onderzoeksopzet
Dit is een niet-gerandomiseerd, open-label, klinische farmacologische proof of
principal study om de veiligheid en anti-tumor acitviteit van vorinostat te
testen in patienten met gemetastaseerde resistente BRAF V600 gemuteerde
melanomen. In totaal zullen 22 evalueerbare patienten geincludeerd worden, die
behandeld worden met vorinostat 360 mg 1 maal per dag. De behandeling is
continu en zo nodig wordt bij onacceptabele bijwerkingen een dosis-reductie met
stappen van 90 mg toegepast.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Continue behandeling met vorinostat 1 x per dag 360 mg gedurende 2 weken.
Inschatting van belasting en risico
- bloed afnames voor onderzoek naar farmacokinetiek, farmacodynamiek en
farmacogenetica.
- tumor biopten voor start, gedurende en aan het eind van de behandeling voor
analyse van biomarkers, genetica en immuuninfiltratie
- de patiënt wordt gevraagd een dagboek bij te houden om hun ontbijt te
noteren.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. histologisch bewezen gemetastaseerd melanoom met BRAF V600 mutatie
2. progressie van ziekte onder behandeling met BRAF-remmer, zoals vemurafenib of dabrafenib, of een combinatie van BRAF-remmer en MEK-remmer zoals vemurafenib met cobimetinib of dabrafenib met trametinib
3. eerder gedocumenteerde respons (partieel of compleet) van minstens 4 weken op behandeling met BRAF-remmer en/of BRAF+MEK-remmer
4. start met vorinostat binnen 1 week na staken van BRAF-remmer en/of BRAF+MEK-remmer. BRAF-remmer en/of BRAF+MEK-remmer kunnen gecontinueerd worden tot 7 dagen voor start met de behandeling met vorinostat.
5. Ten minste 1 progressieve target leasie volgens RECIST 1.1
6. leeftijd vanaf 18 jaar
7. in staat en gemotiveerd tot het geven van toestemming (informed consent)
8. WHO performance status van 0,1 of 2
9. behandeling met coumarine-derivaten is toegestaan. Indien mogelijk switch naar laag moleculair gewichts heparine. Indien switch gecontraindiceerd is dan is het verstandig minimaal 1 x per week INR te controleren
10. In staat en gemotiveerd om bloedafnames te ondergaan voor farmacokinetiek en farmacodynamiek analyses
11. levensverwachting van 3 maanden om adequate follow up van toxiciteit en anti-tumor acitiveit mogelijk te maken.
12. meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
13. minimaal acceptabele laboratorium uitslagen:
a. ANC van 1.5 x 109 /L
b. trombocyten van 100 x 109 /L
c. leverfunctie met serum bilirubine van 1.5 x ULN, ALAT en ASAT 2.5x ULN of in het geval van levermetastasen ALAT en ASAT tot 5x ULN
d. nierfunctie gedefinieerd als serum creatinine van 1.5 x ULN of creatinine klaring van 50 ml/min volgens Cockroft Gault formule of MDRD
14. negatieve zwangerschapstest (urine/serum) voor vrouwelijke patiënten in vruchtbare periode
15. in staat en gemotiveerd om verse histologische tumorbiopten te ondergaan bij start, gedurende en aan het eind van de behandeling met vorinostat.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. behandeling met onderzoeksmedicatie in 28 dagen voor eerste dosis van de studiebehandeling of 21 dagen voor standaard chemotherapie of immunotherapie.
2. patiënten die eerder behandeld zijn met vorinostat of ander HDACi
3. leptomeningeale metastasen
4. symptomatische hersenmetasten. Patiënten met eerder behandeld of onbehandelde metastasen, welke asymptomatisch zijn zonder corticosteroïden mogen geincludeerd worden. hersenmetastasen moeten stabiel zijn bewezen met beeldvorming. Behandeling met enzym inducerende anti-epileptica of corticosteroïden is verboden
5. vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
6. onbetrouwbare anticonceptie methoden. Geincludeerde mannen en vrouwen moeten gedurende de gehele studie betrouwbare anticonceptie gebruiken.
7. radiotherpaie binnen 4 weken voor start van de studiebehandeling, behalve 1x 8 grey voor pijn palliatie.
8. ongecontroleerde infectieuze ziekte of HIV1 of HIV2
9. in voorgeschiedenis hepatitis B of C
10. recent myocard infarct (< 6 maanden) of instabiele angina
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-005840-33-NL |
| CCMO | NL56358.031.16 |