Adjuvante hypertherme intraperitoneale chemotherapie bij patiënten met een colon carcinoom en een hoog risico op peritonitis carcinomatosa; de multicenter gerandomiseerde COLOPEC studie

Colorectaal carcinoom (CRC) is de tweede meest voorkomende kankersoort in
Nederland met een incidentie van 12.319 in
2009. De buikholte is de tweede meest voorkomende plaats van recidief CRC.
Peritionitis carcinomatosa (PC) wordt in
ongeveer 5% synchroon vastgesteld tijdens de primaire resectie, en treedt
metachroon op in 4-19%. PC is geassocieerd met
een slechte prognose; onbehandeld is de mediane overleving slechts ongeveer 5
maanden, met een beperkte winst van
palliatieve chemotherapie. Bij driekwart van de patiënten zijn er alleen
palliatieve behandelopties. Bij de overige patiënten
zonder metastasen op afstand en met beperkte tumoruitbreiding in de buikholte
is cytoreductieve chirurgie in combinatie met
hypertherme intraperitoneale chemotherapie (CR/HIPEC) een in opzet curatieve
behandeloptie. CR/HIPEC is een kostbare
behandeling die gepaard gaat met 34% graad III-V morbiditeit met 3%
mortaliteit, resulterend in een 5-jaars overleving van
31% op basis van Nederlandse data.Omdat PC moeilijk te ontdekken is door
beperkte sensitiviteit van beeldvorming en de effectiviteit en mogelijkheden
van behandeling samenhangen met de uitgebreidheid van PC, is er steeds meer
aandacht voor preventie van PC bij hoog risico
CRC patienten. Twee belangrijke risicofactoren voor het ontwikkelen van PC zijn
pT4 en geperforeerd CRC.

Het doel van het onderzoek is om de effectiviteit te bepalen van adjuvante
HIPEC met oxaliplatin in het voorkomen van peritonitis carcinomatosa in
verglijking met de standaard adjuvante chemotherapie in patienten die een
curatieve resectie hebben ondergaan van een pT4 of een intra-abdominaal
geperforeerde colon carcinoom

Patienten met een curatieve resectie van een pT4 en/of geperforeerd colon
carcinoom zullen worden gerandomiseerd tussen adjuvante HIPEC gevolgd door
adjuvante systemische therapie en een controle arm met alleen adjuvante
systemische therapie. Het primaire eindpunt is peritoneaal recidief na 18
maanden. Indien gedurende routine follow-up tot 18 maanden geen tekenen zijn
van ziekteactiviteit, zal aansluitend in beide armen van de studie een 'second
look' laparoscopie worden verricht. De studie zal worden uitgevoerd in de
Nederlandse HIPEC centra. Er zullen in totaal 176 patienten worden
gei*ncludeerd (88 per groep).

Te onderzoeken interventie De voorgestelde adjuvante intraperitoneale therapie ter preventie van PC is eenmalige HIPEC behandeling met oxaliplatin onder narcose, simultaan met of volgend op curatieve resectie van een pT4 en/of geperforeerd CRC, waarna standaard adjuvante systemische therapie wordt gegeven. HIPEC in aanvulling op aggresieve cytoreductieve chirurgie als gecombineerde procedure (CR/ HIPEC) is wereldwijd een erkende behandeloptie voor macroscopisch zichtbare PC van colorectale origine, en wordt in Nederland vergoed in het basispakket. Daarmee is HIPEC dus niet een nieuwe interventie, maar het toepassen van adjuvante HIPEC (dus zonder cytoreductie) als preventieve behandeling is een nieuwe indicatie waarover nog slechts beperkte data zijn ten aanzien van de oncologische effectiviteit. Adjuvant HIPEC procedure: (re-)laparoscopie of (re-)laparotomie onder algehele narcose, adhesiolyse indien noodzakelijk, complete stadiering van de buikholte, positionering van in- en uitflow catheters, perfusie met minimaal 2l isotone dialyse vloeistof met een stroomsnelheid van 1-2l/min en een inflow temperatuur van 42-43>C, toevoeging van Oxaliplatin (460 mg/m2) nadat tenminste 42 graden inflow temperatuur is bereikt, 30 minuten perfusie tijd. Voorafgaand aan de oxaliplatin toediening wordt fluorouracil 400 mg/m2 and leucovorin 20 mg/m2 intraveneus toegediend om het effect van oxaliplatin te verhogen. Indien na 18 maanden met conventionele follow-up geen recidief is aangetoond zal in beide armen van de studie een diagnostische laparoscopie met eventueel conversie naar laparotomie worden verricht om vast te stellen of er sprake is van peritoneaal recidief. >second look> operatie bij deze hoog risicogroepen wordt steeds vaker ook buiten studieverband toegepast, Indien PC wordt vastgesteld bij deze reexploratie na 18 maanden heeft dit ook direkt voordeel voor de patient doordat effectieve behandeling dan in een vroeger stadium kan worden gegeven (CR/HIPEC).

De belasting betreft een verlenging van de primaire operatie of een tweede
(kijk)operatie waarin de buik gedurende een half uur wordt gespoeld met
verwarmde chemotherapie. In een Nederlandse pilot studie werd bij 10 patienten
geen morbiditeit of mortaliteit gezien van adjuvante laparoscopische HIPEC met
een postoperatieve ligduur van 1 tot 3 dagen. Adjuvante HIPEC gaat op basis van
literatuurgegevens wel gepaard met een licht verhoogd risico op wondinfectie,
chemische peritonitis, , darm perforatie, abdominale pijn, intraabdominaal
abces, of ileus.