Een fase 1/2 multicenter, open-label studie om de aanbevolen dosis en schema te bepalen van Durvalumab (MEDI4736) in combinatie met Lenalidomide met en zonder lage-dosis Dexamethason (DEX) in patienten met nieuw gediagnosticeerd multiple myeloom.

1. Patiënt is 18 jaar of ouder ten tijde van het tekenen van het informed consent.
2. Patiënt begrijpt en tekent vrijwillig het informed consent formulier voordat er studie gerelateerde testen of procedures worden gedaan.
3. Patiënt kan en is bereid zich te houden aan het studie visite schema en andere protocol voorwaarden.
4. Patiënt moet een gedocumenteerde diagnose met eerder onbehandelde (voor cohort C, de inductie en consolidatie behandeling met de eerste autologe stam cel transplantatie zijn toegestaan), symptomatische multipel myeloma hebben als gedefinieerd in het protocol.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2
6. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten:
a. 2 negatieve zwangerschapstesten geverifieerd door de onderzoeksarts hebben voordat de studie behandeling mag starten. Zij moet akkoord zijn om regelmatig zwangerschapstesten te ondergaan tijdens de studie en na het einde van de behandeling. Dit is ook van toepassing wanneer de patient volledige onthouding van heteroseksueel contact onderhoudt.
b. Zich algeheel onthouden van heteroseksueel contact (wat maandelijks besproken en gedocumenteerd moet worden in het patiënten dossier) of effectieve contraceptie gebruiken zonder onderbreking, 28 dagen voor de start van de studiebehandeling, tijdens de behandeling (zonder onderbreking) en voor 90 dagen na stoppen met de studie behandeling.
c. Zich onthouden van eicel donatie en bloeddonatie tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab.
7. Mannelijke patiënten moeten:
a. Zich algeheel onthouden van heteroseksueel contact (wat maandelijks besproken en gedocumenteerd moet worden in het patiënten dossier) of een condoom gebruiken bij seksueel contact met een zwangere vrouw of vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan de studie zonder onderbreking en tenminste tot 90 dagen na stoppen met de studie behandeling, zelfs wanneer er een succesvolle vasectomie heeft plaats gevonden.
b. Geen sperma of bloed doneren tot tenminste 90 dagen na de laatste dosis van durvalumab.
8. Voor Cohort A moet de patiënt niet in aanmerking komen voor transplantatie en tenminste aan 1 van de volgende hoogrisico factoren voldoen:
a. Cytogenetisch abnormale vindingen in kwaadaardig myeloom kloon met t(4; 14); en/of del(17p); en/of 1q toename; en/of t(14:16); of
b. ISS stadium III; of
c. Serum LDH > 2 x ULN
9. Voor Cohort B moet de patiënt 65 jaar of ouder zijn ten tijde van tekenen van de informed consent formulier en niet in aanmerking komen voor transplantatie; exclusief de patiënten die voldoen aan de criteria voor Cohort A.
10. Voor Cohort C moet de patiënt na de eerste autologe stamcel transplantatie voor nieuw gediagnosticeerde multipel myeloom hebben ondergaan en voldoen aan de volgende criteria:
a. Een posttranslationele respons met een gedeeltelijke respons of beter ten tijde van randomisatie in de studie;
b. Een van de volgende hoogrisico factoren hebben ten tijde van de nieuwe diagnose multipel myeloom:
i. Cytogenetische abnormale vindingen in kwaadaardig myeloom kloon met t(4;14); en/of del(17p); en/of 1q toename; en/of t(14; 16); of
ii. ISS stadium III; of
iii. Serum LDH >2 x ULN
c. MRD positief (gedefinieerd als meer dan 1 kwaadaardig cel in 10^5 cellen) gemeten met ClonoSIGHTtm NGS assay voor BMA monsters) ten tijde van de randomisatie in deze studie; BMA monsters afgenomen ten tijde van de multipel myeloom diagnose, voorafgaand aan inductie therapie beschikbaar voor centraal MRD beoordeling door ClonoSIGHTtm NGS assay.

1. Eerdere behandeling met anti-myeloma therapie (niet inclusief radiotherapie, bifosfonaten of een enkele korte behandeling met steroïden [d.w.z. minder dan of gelijk aan het equivalent van dexamethason 40mg/dag voor 4 dagen; dit mag niet gegeven zijn binnen 14 dagen van cyclus 1 dag 1], voor Cohort C zijn inductie en consolidatie behandeling met de eerste autologe stamcel transplantatie toegestaan).
2. Een van de volgende abnormale labwaarden:
a. Absolute neutrofiel aantal < 1.000/µl
b. Niet getransplanteerde bloedplaatjes aantal <75.000 cellen/µl
c. SGOT/AST of SGPT/ALT >2,5 x ULN
d. Serum totaal bilirubine > 1,5 x ULN of > 3.0 mg/dl voor patiënten met gedocumenteerd Gilbert*s syndroom.
e. Gecorrigeerde serum calcium >13,5 mg/dl (>3,4 mmol/l)
3. Nierfalen waarvoor hemodialyse of peritoneaal dialyse nodig is.
4. Elke serieuze medische conditie waardoor de patiënt een onacceptabel risico loopt wanneer hij of zij deelneemt in deze studie. Voorbeelden van zulke condities zijn, maar niet beperkt tot, patiënten met onstabiele hart ziekte gedefinieerd door: cardiale voorvallen zoals een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden, NYHA hartfalen klasse III-IV, ongecontroleerde atriaal fibrilleren of hypertensie; patiënten met condities waarvoor hij of zij chronisch steroïde of immunosuppressieve behandeling benodigd, zoals reumatoide artritis, multiple sclerose en lupus, waardoor zij mogelijk additionele steroïde of immunosuppressieve behandeling behoeven naast de studie behandeling.
5. Perifere neuropathie >= graad 2.
6. Primary AL (immunoglobuline lichte-keten) amyloidose en myeloma gecompliceerd door amyloidose.
7. Voorgeschiedenis van maligniteiten, ander dan MM, tenzij de patiënt vrij is geweest van de ziekte >= 5 jaar, met de uitzondering van de volgende niet-invasieve maligniteiten:
a. Basaal cel carcinoma van de huid
b. Plaveiselcelcarcinoom van de huid
c. Carcinoma in situ van de cervix
d. Carcinoma in situ van de borst
e. Incidentele histologische vinden van prostaat kanker (T1a of T1b bij gebruik van TNM [tumor, klieren, metastasen] klinische stagering systeem) of prostaat kanker die te genezen is.
8. Patiënt is positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV); chronische of actieve hepatitis B of actieve hepatitis A, of C
9. Patiënt is blootgesteld aan immunotherapie, inclusief maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 monoklonaal antilichaam of inhibitor, celgebaseerde therapieën, of kanker vaccinaties.
10. Patiënt heeft een geschiedenis van orgaan of allogene stamcel transplantatie.
11. Patient die klinische aanwijzigingen van centraal zenuwstelsel of pulmonale leukostase heeft gehad, gedissemineerde intravasculaire coagulatie of centraal zenuwstelsel MM of plasma cel leukemie.
12. Bekend of verdachte overgevoeligheid voor de hulpstoffen in de formule van durvalumb, lenalidomide of dexamethason.
13. Grote chirurgische ingreep (beoordeeld door de onderzoeker) in de 28 dagen voor dosering van studiebehandeling.
14. Heeft eerdere behandeling (voor elke reden) met een monoklonaal antilichaam ondergaan binnen 5 x halfwaarde periode bij starten van de onderzoeksbehandeling.
15. Gebruik van elke onderzoeksmiddel in 28 dagen of 5 x halfwaarde periode (welke langer is) bij starten van de onderzoeksbehandeling.
16. Huidig of eerder gebruik van immunosuppresieve medicatie binnen 14 dagen voor het toedienen van de eerste studiemedicatie. Uitzonderingen tot dit criterium zijn gedetailleerd beschreven in het protocol.
17. Actieve of eerder gedocumenteerde autoimmuun of inflammatoire aandoeningen in de afgelopen 3 jaar voor de start van behandeling. Uitzonderingen tot dit criterium zijn gedetailleerd beschreven in het protocol.
18. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
19. Patient heeft aanvallen van gastrointestinale ziekte die de absorptie van LEN significant kan veranderen.
20. Gebruik van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosering van durvalumab.
21. Niet in staat of niet bereid om thromboembolism profylaxe the ondergaan volgens protocol (voor cohort C, alleen voor patiënten met een geschiedenis van VTE).
22. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of de intentie hebben om zwanger te raken tijdens de duur van de studie.
23. Elke significante medische conditie, laboratorium afwijking of psychiatrische ziekte welke de patiënt zou belemmeren in deelname in de studie.
24. Elke conditie inclusief de aanwezigheid van laboratorium afwijkingen, welke de patiënt in onacceptabel risico brengt bij deelname aan de studie.
25. Elke aandoening die de het vermogen om de studiedata te interpreteren verstoort.