Fase 3-onderzoek naar ADXS11-001, toegediend na chemoradiatie als aanvullende behandeling voor lokaal gevorderde baarmoederhalskanker met hoog risico: AIM2CERV

Zoals beschreven in het protocol sectie 2.1 , vormen patiënten met
uitzaaiingen in de lymfeklieren, zoals in het bekken of para - aorta en
patiënten met FIGO stadium III en IV een subgroep van patiënten met lokaal
gevorderde cervix kanker (LACC) met het grootste risico op herhaling en
overlijden aan de ziekte. Zij vertegenwoordigen de populatie van LACC met de
hoogste onvervulde behoefte. Door het beperken van de onderzoekspopulatie met
alleen hoog risico van de ziekte, zoals bepaald door conventionele en
geaccepteerde diagnostische normen, richten we onze evaluatie van ADXS11-001
op die proefpersonen die de grootste kans hebben op voordeel en waarbij het
voordeel- risico ratio aanvaardbaar is voor behandeling met een experimentele
therapie, zoals ADXS11-001.

Hypothese : ADXS11-001 toegediend in de adjuvante setting , na definitieve
behandeling met CCRT , zal een aanzienlijke verbetering van DFS aantallen laten
zien vergeleken met placebo.

Primair doel:

- Overleven zonder ziekte (disease free survival, DFS)

Secundaire doelen:

- Veiligheid & tolerantie
- Algemeen overleven (overall survival, OS)

verkennende doelen:

- Verband tussen subtypes HPV en werkzaamheid
- Door patiënten gerapporteerde uitkomsten (patient reported outcomes, PRO)

Dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde studie van
ADXS11-001 toegediend als aanvullende behandelingna voltooiing van
cisplatine-gebaseerde CCRT bij proefpersonen met lokaal gevorderde
baarmoederhalskanker met verhoogd risico op terugkerende ziekte (HRLACC) of
overlijden. In de studie zullen proefpersonen meedoen met hoogrisico ziekte
zoals bepaald door prognostische factoren zoals tumorstadium, betrokkenheid van
de lymfeklieren en locatie van de betrokken lymfeklieren. Alle geschikte
proefpersonen hebben een CCRT ondergaan met als doel genezing volgens
lokale/nationale richtlijnen. Ze voldoen tevens aan de minimale eisen zoals die
zijn bepaald in het protocol. Proefpersonen moeten binnen 10 weken na
voltooiing van CCRT met de Screeningsperiode beginnen. Radiografische controles
en medische laboratoriumtests met als uitgangspunt een basismeting moeten,
respectievelijk, uiterlijk 28 dagen voor en 3 dagen voor het eerste infuus met
medicatie worden voltooid. Geschikte proefpersonen worden 1:2 gerandomiseerd om
ofwel een placebo te ontvangen of ADXS11-001 (1 x 109 CFU via infuus gedurende
ongeveer 60 minuten). Proefpersonen zullen 1 infuus met studiemedicatie
ontvangen (placebo of ADXS11-001, 1 x 109
CFU) toegediend eenmaal per 3 weken voor 3 doses (weken 1, 4 en 7) gedurende de
eerste 3 maanden. Dit wordt in de studie de Primaire Fase genoemd. Daarna
zullen proefpersonen elke 8 weken studiemedicatie ontvangen (weken 15, 23, 31,
39 en 47) gedurende in totaal 5 doses of totdat de ziekte terugkomt. Dit wordt
de Onderhoudsfase genoemd. Proefpersonen zullen een antibioticakuur van 7 dagen
krijgen (d.w.z. trimethoprim/sulfamethoxagol (Bactrim) of Ampiciline; Bactrim
is het voorkeursmedicijn maar Ampicilline kan worden gebruikt in bijzondere
gevallen (d.w.z. sulfa-allergie) of placebo die begint 72 uur na de voltooiing
van
het toedienen van studiemedicatie gedurende de Primaire Fase en Onderhoudsfase
De totale behandelperiode zal ongeveer 1 jaar bedragen.

Lm Controleperiode
Proefpersonen zullen een Lm-controleperiode van 3 jaar ingaan vanaf de
voltooiing van de studiebehandeling of vanaf het moment waarop de studie wordt
stopgezet. De bedoeling is dat deze periode helpt om alle Lm-bacteriën uit het
lichaam te verwijderen. Ze bestaat uit een 6 maanden durende kuur van
trimethoprim/sulfamethoxazol, ampicilline of placebo en een 2,5 jaar durende
controle met onder andere bloedafnames. Het begin van de antibioticakuur ligt
ofwel 72 uur na toediening van de laatste dosis studiemedicatie, of direct na
het einde van de studie.

Nacontrole en periode tot terugkeer van de ziekte
Proefpersonen zullen blijven deelnemen aan de studie en er wordt gecontroleerd
of de ziekte bij hen terugkeert na voltooiing van de studiebehandelingsperiode.
Daarnaast wordt er informatie verzameld over antikankerbehandeling(en) en
ingrepen evenals overleving na bewezen terugkeer van de ziekte. Deze periode
zal in totaal 5 jaar duren of tot aan het overlijden, afhankelijk van wat zich
als eerste voordoet.

ADXS11-001 (1 x 10 9) CFU of placebo IV infuus over 60 minuten. 1 dosis iedere 3 weken toegediend (Week 1, 4 and 7), 3 doseringen in totaal( in de eerste fase). Daarna krijgen proefpersonen 1 dosis iedere 8 weken (Week 15, 23, 31, 39, and 47) in de onderhoudsfase. EN 80 mg Trimethoprim/ 400 sulfamethoxazole (or 500 mg ampicillin) Of placebo oraal toegediend 1x per dag voor 7 achtereenvolgende dagen of ampiciline 4x per dag voor 7 achtereenvolgende dagen De 7-daagse kuur met antibioticum of placebo wordt na ieder infuus met ADXS11-001 gegeven en een 6 maanden kuur van antibioticum of placebo wordt gegeven tijdens de Lm controle periode. Zie ook tabel 5 in het protocol ( pagina 31)

Deelname aan dit onderzoek duurt maximaal 6 jaar. Deze periode omvat een
behandelingsperiode van 1 jaar en een vervolg (follow-up) periode van 5 jaar.
Tijdens de follow-up periode komt de proefpersoon tijdens het eerste jaar elke
3 maanden voor een onderzoeksbezoek en daarna elke 6 maanden tijdens de
volgende 4 jaar. Alle ziekenhuisbezoeken zullen tussen 2 en 6 uur duren. De
proefpersoon krijgt ook iedere 3 maanden een telefoongesprek tijdens de periode
na terugkeer van de ziekte.

De volgende procedures worden gedaan tijdens de verschillende bezoeken:


19x volledig lichamelijk onderzoek, 3x beperkt lichamelijk onderzoek, 2x check
medische voorgeschiedenis, demografische gegevens, vragen naar operaties, 10x
meten van vitale functies, 17x bekkenonderzoek, 10x controle algehele fitheid (
performance status), 22x bloedafname, 9x urine zwangerschapstest ( bij vrouwen
in de vruchtbare leeftijd), 18x invullen van kwaliteit van leven vragenlijsten,
8x toediening pre-medicatie, 8 x infusie van IMP, 8x IV infusie
hydratatievloestof voor iedere behandeling, 8x 7 ddaagse kuur antibiotica (na
iedere IMP infusie), 17x CT scan van borst en onderbuik en MRI van pelvis , 6
maanden antibioticum kuur tijdens de Lm-controle periode, 12x bloedafnme
tijdens de Lm-controle periode.

Tijdens alle bezoeken wordt gevraagd naar ander medicatiegebruik en optreden
van eventuele (serieuze) bijwerkingen.

De meest voorkomende bijwerkingen bij gebruik van ADX11-001 zijn:
Hoofdpijn, rillingen, koorts, misselijkheid, braken, gevoel van lichamelijke en
mentale uitputting (vermoeidheid), te weinig rode bloedcellen in het bloed
(bloedarmoede), pijn (onderbuik)


Zie de patienteninformatie en investigator brochure voor minder voorkomende
bijwerkingen van het IMP en van andere medicatie gebruikt in dit onderzoek als
ook risico's in verband met de onderzoeksprocedures.